原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）小鼠模型，為膽管炎研究按下加速鍵
近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入與診療技術(shù)的革新，人們對(duì)PBC的認(rèn)知已從單純的病理診斷，逐步拓展到免疫機(jī)制、分子靶點(diǎn)及個(gè)體化治療策略的探索，這些研究進(jìn)展為開發(fā)新療法奠定了基礎(chǔ)。盡管熊去氧膽酸（UDCA）作為一線治療方案顯著改善了PBC患者的生存預(yù)后，但約20%–30%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不佳，仍有可能進(jìn)展至肝硬化或肝功能衰竭。因此，仍需要在現(xiàn)有療法基礎(chǔ)上探索新的治療手段來提高此類患者的預(yù)后。
當(dāng)前，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。研究認(rèn)為遺傳易感性與環(huán)境因素的復(fù)雜交互作用，以及自身免疫失調(diào)對(duì)膽管上皮細(xì)胞的持續(xù)破壞，是驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制。這些關(guān)鍵科學(xué)問題已成為全球肝病研究者的重點(diǎn)攻關(guān)方向。令人振奮的是，新型生物制劑和靶向藥物的涌現(xiàn)為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的治療帶來新的希望。在這一探索過程中，高可信度的動(dòng)物模型已成為揭示疾病機(jī)理、加速新藥研發(fā)的關(guān)鍵工具。
如何建立合適的PBC動(dòng)物模型用于膽管炎發(fā)病機(jī)制探索及治療方案評(píng)估？
膽總管結(jié)扎（Common Bile Duct Ligation，BDL）是經(jīng)典的誘導(dǎo)肝內(nèi)膽汁淤積的建模方法。該方法通過外科手術(shù)結(jié)扎并切斷膽總管，阻斷膽汁正常排泄通路，導(dǎo)致膽汁在肝內(nèi)異常淤積，進(jìn)而引發(fā)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)及纖維組織增生等病理改變。BDL模型成功模擬了PBC患者肝內(nèi)膽汁淤積所致的組織學(xué)特征（膽管增生、肝纖維化等)，但需要注意它并不直接涉及PBC的自身免疫機(jī)制。因此，BDL更多用于研究膽汁淤積對(duì)肝臟的影響，常作為構(gòu)建膽管炎/膽汁性肝損傷模型的基礎(chǔ)方法。
BDL模型具有操作簡(jiǎn)便、造模周期短、病理表型穩(wěn)定且可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。術(shù)后1-2周，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物即可出現(xiàn)血清膽紅素（T-Bil）、堿性磷酸酶（ALP）等膽汁淤積標(biāo)志物顯著升高，肝組織學(xué)檢查可見膽管增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維組織增生等典型病理改變。這些快速出現(xiàn)的指標(biāo)變化表明BDL模型成功模擬了膽汁淤積所致的肝損傷過程。
驗(yàn)證數(shù)據(jù)
與正常對(duì)照組的體重變化曲線比較，模型組體重呈顯著下降趨勢(shì)。
■ 2周膽總管結(jié)扎模型小鼠血清肝酶和膽紅素水平變化
術(shù)后恢復(fù)兩周的實(shí)驗(yàn)組小鼠血清中，ALT、AST、ALP水平較對(duì)照組升高約6倍，T-Bil顯著升高，AST/ALT比值下降至對(duì)照組的1/3，這些結(jié)果提示BDL模型已造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。
■ 膽總管結(jié)扎（3周）模型小鼠血清肝酶和膽紅素水平變化
術(shù)后正常飼喂三周的小鼠血清中，ALT、AST水平較術(shù)后兩周均下降，但仍較對(duì)照組升高約3倍；ALP及T-Bil水平進(jìn)一步升高。AST/ALT比值持續(xù)維持對(duì)照組的1/3左右，反映肝細(xì)胞損傷依舊嚴(yán)重且未見明顯緩解。上述結(jié)果提示BDL模型在急性損傷高峰過后轉(zhuǎn)入慢性損傷階段，肝臟生化異常仍然顯著。
■ 膽總管結(jié)扎模型小鼠肝臟的HE染色與天狼猩紅染色切片圖
圖A、D（假手術(shù)組）：HE染色顯示肝臟結(jié)構(gòu)正常，天狼猩紅染色未觀察到膠原纖維組織增生。圖B、E（膽總管結(jié)扎2周）：HE染色可見多灶性重度肝細(xì)胞壞死；天狼猩紅染色顯示肝門管區(qū)周圍膠原纖維組織增生。圖C、F（膽總管結(jié)扎3周）：HE染色顯示門管區(qū)周圍中度膽管增生伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；天狼猩紅染色可見門管區(qū)（膽管增生區(qū)域）周邊呈中度膠原纖維組織增生。
PBC動(dòng)物模型應(yīng)用場(chǎng)景
■ 疾病機(jī)制研究
免疫機(jī)制探索 | 遺傳因素研究 | 膽汁酸代謝研究
■ 藥物研發(fā)與療效評(píng)估
診斷技術(shù)優(yōu)化 | 新療法探索及新藥篩選 | 藥物治療效果評(píng)估
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參考文獻(xiàn)：
[1] Wang X, Wei Y, Yang YL. et al. Animal models of primary biliary cholangitis: status and challenges. Cell Biosci. 2023. Nov 22;13(1):214.
[2] Ronca V, Davies SP, Oo YH, et al. The immunological landscape of primary biliary cholangitis: Mechanisms and therapeutic prospects. Hepatology. 2025. Jan 3.
[3] Kouroumalis E, Tsomidis and Voumvouraki A. An Integrated Pathogenetic Model of Primary Biliary Cholangitis. Livers. 2025. 5(2):15.
[4]Yang YS, He XS, Rojas M, et, al. Mechanism-based target therapy in primary biliary cholangitis: Opportunities before liver cirrhosis? Front Immunol. 2023 May 30:14:1184252.
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