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論文解讀:散發性孤立性胸主動脈瘤基因突變的全景觀

瀏覽次數:981 發布日期:2021-8-4  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負


胸主動脈瘤(TAA),是由于各種原因造成的胸主動脈一處或多處向外膨出,部分異常擴張、變形,呈瘤樣突出。TAA是最危險的疾病之一,早期的TAA多無癥狀,體征也不明顯,同時由于其位于胸腔內,體表查體也較難發現,而TAA一旦發生破裂,死亡率相當之高。TAA是一種高度遺傳的疾病,可大致分為以下幾類:綜合征性TAA (sTAA)、家族型孤立性TAA (iTAA)和散發性iTAA。與綜合征性TAA不同,孤立性TAA,尤其是散發性孤立性TAA 的發病率要高得多,但其遺傳基礎仍是個謎。

近期,首都醫科大學附屬北京安貞醫院杜杰/李玉琳教授團隊Circulation Research上發表了題為Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic Aneurysm的研究論文,首次揭示了散發性iTAA基因突變的全景觀,提出了一類新的TAA 致病基因,促進了對TAA遺傳原因的理解。
 


獲得候選基因
研究人員招募了556名散發性iTAA患者和1092名對照并進行全外顯子測序。該策略的有效性通過在選定的可疑功能突變中鑒定出(1)已知的TAA致病基因中的27個致病突變;(2) 10個已知的TAA致病基因;(3) 疑似功能突變的患者臨床表型更嚴重,但疾病危險因素更少,類似于已知致病基因突變的患者。研究人員假設在血管組織中高表達的基因更可能與iTAA相關。通過將表達譜與遺傳數據相結合,選擇TES作為后續功能驗證的候選致病基因。

體內實驗驗證
研究人員通過TesY249H基因敲入小鼠(賽業生物構建)和Tes敲除小鼠模型在體內證明TES 的功能及其在主動脈瘤發生中的作用。發現TesY249H基因敲入小鼠和Tes敲除小鼠的血管功能異常。純合的TesY249H基因敲入小鼠發育正常,并且在8個月大時死亡率沒有增加。敲入小鼠與敲除小鼠的主動脈直徑比WT小鼠大。與WT小鼠相比,敲入小鼠與敲除小鼠的收縮壓和舒張壓較低。

體外實驗驗證
研究人員通過從WT和TesY249H基因敲入小鼠主動脈中分離的原代血管平滑肌細胞 (VSMC)進行膠原收縮測定,檢測到該突變對VSMC收縮性有影響。如圖1所示,突變的 VSMCs顯示出收縮性降低,這一點在敲除小鼠中也得到了同樣的結果。相反,突變的VSMCs遷移能力增加。使用腺病毒過表達系統,研究人員發現Tes的過表達增加了從Tes敲除小鼠中分離的VSMC的收縮功能。
 


 

圖1. 從WT、TesY249H基因敲入小鼠以及Tes敲除小鼠中分離的VSMCs膠原收縮測定的代表性圖像和統計結果。

 

機制研究
在觀察了TES在體內和體外對維持VSMC收縮表型的影響后,研究人員接下來探討了TES如何影響VSMC的收縮性。發現在人/小鼠動脈組織和VSMC中,VSMC收縮基因的表達與Tes水平呈正相關。迄今為止鑒定的VSMC收縮基因的表達依賴于啟動子區域中的一個或多個 CArG 元件,采用血清反應元件(含CArG元件)熒光素酶報告基因檢測TES是否影響VSMC收縮基因的表達。由于質粒轉染效率在VSMC中非常低,研究人員選擇使用 HEK293T 細胞代替。結果表明TES對于VSMC收縮基因的轉錄是必不可少的。

進一步的機制研究發現TesY249H基因敲入小鼠中Srf、Elk3、Csrp1和Fhl2的表達低于WT小鼠,僅Srf和Csrp1在Tes敲除小鼠中的表達低于WT小鼠中的水平。研究人員通過定量聚合酶鏈反應評估了從敲入和WT小鼠分離的胸主動脈中 Srf、Elk3、Csrp1 和 Fhl2 的表達,證實了敲入小鼠中Srf的表達降低。
 

圖2. 胸主動脈中Srf的mRNA表達


研究人員還發現黏著斑支架蛋白家族其他成員基因TLN1,ZYX等變異同樣具有促平滑肌細胞收縮的功能。

該研究揭示了散發性iTAA 基因突變的全景觀(global mutational landscape),其中不僅包括與sTAA或家族性iTAA 重疊的成分,而且還具有獨特的特征。而且,該研究發現了一類新的TAA致病基因—黏著斑支架蛋白編碼基因。總而言之,這些數據為iTAA的發病機制和潛在治療靶點提供了新的見解。
 

 

原文檢索:

Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic

DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317361

發布者:賽業(蘇州)生物科技有限公司
聯系電話:400-680-8038
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