走進「罕見病十宗罪」專欄，為你解密罕見疾病的發生發展機制、行業研究進展（基因治療等）、推動成果轉化的臨床前創新策略（模型構建及藥物篩選等）。

一個人像媽媽還是像爸爸，從遺傳角度來說比較復雜，其中，基因組印記起著重要作用�；�因組印記，又稱遺傳印記，是通過生化途徑，在一個基因或基因組域上標記其雙親來源信息的遺傳學過程。這類基因稱作印記基因，有些印記基因只從母源染色體上表達，有些則只從父源染色體上表達。印記基因對大腦功能、行為發育等至關重要，當其表達紊亂或產生缺陷時，可能就會導致疾病的發生。本期我們要關注的是印記基因UBE3A異常導致的天使綜合征（Angelman syndrom, AS）。
 

天使綜合征的臨床表現和致病機理

Angelman綜合征是一種罕見的、嚴重的神經發育障礙疾病，多見于兒童。大多數AS患者會將雙手舉高，不斷揮舞，并出現腳下不穩、枕部扁平的情況，而且喜歡吐舌，表現為過度快感。天使綜合征又叫快樂木偶綜合征，因為患者的腦神經異常，導致其長時間的快樂和興奮。正常人腦組織中的母源性UBE3A基因表達活躍，而父源性UBE3A基因相對沉默；當缺失基因的染色體來源于母親，則會導致孩子患Angelman綜合征。
 

UBE3A相關的基因療法

Angelman綜合征目前還沒有特效的治療方法，靶向致病基因UBE3A的療法主要是ASO相關的基因治療，原理為通過ASO減少 Ube3a-ATS的數量，重新激活父源UBE3A的基因表達^[1]。

比如，Ionis的管線ION-582就是通過ASO藥物靶向Ube3a-ATS基因3’端Snord115基因下游來激活父源UBE3A的基因表達。有科研人員通過CRISPR-Cas9系統同樣通過靶向位于的Snord115基因，可有效激活神經元中父方來源Ube3a基因的表達^[2]。在藥物管線臨床前研究和文獻中，主要使用的是Ube3a-KO小鼠模型。

為更好地推動基因治療在UBE3A異常導致Angelman綜合征方面的進展，賽業生物自主研發了hUBE3A全基因組人源化小鼠及UBE3A-KO疾病模型小鼠。
 

HUGO-GT^TM全基因組人源化模型構建計劃

不僅是上述提及的天使綜合征，針對視網膜色素變性（RP）、黃斑變性（AMD）、帕金森病（PD）等多種疾病類型，如果要深入研究其致病機理，長片段甚至全基因組人源化小鼠是更好的選擇。但全基因組替換所需的技術難度高，大規模引入的外源序列可能會影響原本基因的表達調控。

為此，賽業生物啟動了HUGO-GT^TM計劃，基于自主研發的TurboKnockout-Pro技術，對鼠源基因實現原位替換，成功構建了涵蓋更豐富干預靶點的全基因組人源化小鼠。HUGO-GT^TM小鼠搭載了更高效的大片段載體融合技術，可以作為萬能模板進行針對性的突變定制服務，是更貼近真實世界生物機制的藥物臨床前研究模型。

注：HUGO-GT^TM即Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy
 

參考文獻：
[1]Meng L , Ward A J , Chun S ,et al.Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA[J].Nature, 2015, 518(7539):409-412.DOI:10.1038/nature13975.

[2]Wolter J M , Mao H , Fragola G ,et al.Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA[J].Nature, 2020, 587(7833):1-4.DOI:10.1038/s41586-020-