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印記基因UBE3A異常導致的天使綜合征背后的母源基因異常機理介紹

瀏覽次數:1247 發布日期:2023-11-17  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

走進「罕見病十宗罪」專欄,為你解密罕見疾病的發生發展機制、行業研究進展(基因治療等)、推動成果轉化的臨床前創新策略(模型構建及藥物篩選等)。

一個人像媽媽還是像爸爸,從遺傳角度來說比較復雜,其中,基因組印記起著重要作用;蚪M印記,又稱遺傳印記,是通過生化途徑,在一個基因或基因組域上標記其雙親來源信息的遺傳學過程。這類基因稱作印記基因,有些印記基因只從母源染色體上表達,有些則只從父源染色體上表達。印記基因對大腦功能、行為發育等至關重要,當其表達紊亂或產生缺陷時,可能就會導致疾病的發生。本期我們要關注的是印記基因UBE3A異常導致的天使綜合征(Angelman syndrom, AS)

 

印記基因UBE3A異常導致的天使綜合征

天使綜合征的臨床表現和致病機理

Angelman綜合征是一種罕見的、嚴重的神經發育障礙疾病,多見于兒童。大多數AS患者會將雙手舉高,不斷揮舞,并出現腳下不穩、枕部扁平的情況,而且喜歡吐舌,表現為過度快感。天使綜合征又叫快樂木偶綜合征,因為患者的腦神經異常,導致其長時間的快樂和興奮。正常人腦組織中的母源性UBE3A基因表達活躍,而父源性UBE3A基因相對沉默;當缺失基因的染色體來源于母親,則會導致孩子患Angelman綜合征。
 

UBE3A相關的基因療法

Angelman綜合征目前還沒有特效的治療方法,靶向致病基因UBE3A的療法主要是ASO相關的基因治療,原理為通過ASO減少 Ube3a-ATS的數量,重新激活父源UBE3A的基因表達[1]。

比如,Ionis的管線ION-582就是通過ASO藥物靶向Ube3a-ATS基因3’端Snord115基因下游來激活父源UBE3A的基因表達。有科研人員通過CRISPR-Cas9系統同樣通過靶向位于的Snord115基因,可有效激活神經元中父方來源Ube3a基因的表達[2]。在藥物管線臨床前研究和文獻中,主要使用的是Ube3a-KO小鼠模型。


為更好地推動基因治療在UBE3A異常導致Angelman綜合征方面的進展,賽業生物自主研發了hUBE3A全基因組人源化小鼠及UBE3A-KO疾病模型小鼠。
 

HUGO-GTTM全基因組人源化模型構建計劃

不僅是上述提及的天使綜合征,針對視網膜色素變性(RP)、黃斑變性(AMD)、帕金森病(PD)等多種疾病類型,如果要深入研究其致病機理,長片段甚至全基因組人源化小鼠是更好的選擇。但全基因組替換所需的技術難度高,大規模引入的外源序列可能會影響原本基因的表達調控。

為此,賽業生物啟動了HUGO-GTTM計劃,基于自主研發的TurboKnockout-Pro技術,對鼠源基因實現原位替換,成功構建了涵蓋更豐富干預靶點的全基因組人源化小鼠。HUGO-GTTM小鼠搭載了更高效的大片段載體融合技術,可以作為萬能模板進行針對性的突變定制服務,是更貼近真實世界生物機制的藥物臨床前研究模型。


注:HUGO-GTTM即Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy
 


參考文獻:
[1]Meng L , Ward A J , Chun S ,et al.Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA[J].Nature, 2015, 518(7539):409-412.DOI:10.1038/nature13975.


[2]Wolter J M , Mao H , Fragola G ,et al.Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA[J].Nature, 2020, 587(7833):1-4.DOI:10.1038/s41586-020-

發布者:賽業(蘇州)生物科技有限公司
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