小鼠腫瘤性疾病介紹之淋巴組織和造血組織腫瘤
都說談瘤色變，但是腫瘤在實驗動物工作者眼中卻十分常見——
好久不見，你瘤子長的咋樣了
就湊合著長唄，你的呢？
科研人員談起腫瘤來如同嘮家常，原因當(dāng)然就是
得瘤的是我，不是你們.....
腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，而“小鼠的腫瘤，無論在組織發(fā)生上、臨床過程上以及組織形態(tài)學(xué)上都與人類的腫瘤有相似之處。”因此，為了更好的了解腫瘤的發(fā)病機制、侵襲與轉(zhuǎn)移過程以及治療方式，各種高癌和低癌品系小鼠廣泛應(yīng)用于實驗?zāi)[瘤學(xué)研究。
今天，賽博士將為大家講解小鼠的腫瘤性疾病相關(guān)知識，研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制，本期主要為大家介紹淋巴組織和造血組織腫瘤。
一、淋巴系統(tǒng)和造血系統(tǒng)
❖【發(fā)病率】
淋巴組織和造血組織腫瘤的自發(fā)發(fā)病率估計為1%~2%。但是，有一些品系小鼠經(jīng)過特定的近交繁育，對自發(fā)性腫瘤更加易感。
❖【發(fā)病原因】
小鼠白血病的發(fā)生可能與病毒和化學(xué)或物理因素有關(guān)。
❖【病毒因素】
①與淋巴和造血腫瘤相關(guān)的病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科（C型腫瘤病毒），含有RNA依賴的DNA聚合酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）。這些病毒通常對受感染的細(xì)胞無細(xì)胞致病性，而小鼠似乎將其作為基因組的正常組成部分。雖然它們可能與自發(fā)性白血病有關(guān)，但在本病中的表達并不一致。
②最近發(fā)現(xiàn)重組病毒可以感染小鼠細(xì)胞和異源細(xì)胞，并與高發(fā)白血病品系如AKR小鼠的自發(fā)白血病發(fā)生有關(guān)。這些病毒的表型表達受小鼠基因型控制。
③內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒通過生殖細(xì)胞垂直傳播。
④水平傳播效率低，但可通過宮內(nèi)感染或通過唾液、痰、尿液、糞便或乳汁傳播。
⑤由特定內(nèi)源性病毒引起的白血病通常具有單一的組織病理學(xué)類型。
⑥喪失核酸識別功能，TLR3、TLR7和TLR9可導(dǎo)致自發(fā)性逆轉(zhuǎn)錄病毒血癥和急性T淋巴細(xì)胞白血病（Yu等人，2012年）。
❖【物理化學(xué)因素】
化學(xué)致癌物，如多環(huán)烴、亞硝基脲和亞硝胺，以及物理因素，如X射線照射，也可誘發(fā)小鼠血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
二、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（胸腺淋巴瘤，B細(xì)胞淋巴瘤）
❖【常見腫瘤】
小鼠最常見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤是起源于胸腺的淋巴細(xì)胞白血病。
❖【疾病癥狀】
①疾病開始于單側(cè)萎縮，然后隨著腫瘤細(xì)胞的增殖，胸腺的一側(cè)葉增大。
②細(xì)胞可以擴散到另一側(cè)葉，然后擴散到其他造血器官，如脾臟、骨髓、肝臟和外周淋巴結(jié)。
③臨床癥狀包括呼吸困難和眼球突出。眼球突出癥狀是由于頭部回流的靜脈血受到壓迫。
④腫瘤細(xì)胞在疾病晚期進入血液循環(huán)。
❖【起源】
這些腫瘤大多起源于T淋巴細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞，但也有B淋巴細(xì)胞白血病或無細(xì)胞系白血病。在后兩種情況，淋巴結(jié)和脾臟常受累，但胸腺一般正常。
圖1 小鼠誘導(dǎo)產(chǎn)生胸腺淋巴瘤[2]
三、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤---組織細(xì)胞淋巴瘤、濾泡中心細(xì)胞淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤）
❖【發(fā)病率】
網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤在老年小鼠中很常見，尤其是在近交系如C57BL/6和SJL中。
❖【分類】
根據(jù)形態(tài)學(xué)和免疫組化特征，原發(fā)性腫瘤細(xì)胞分為若干類型。
①A型肉瘤：組織細(xì)胞性肉瘤對應(yīng)舊版Dunn分類法中的A型肉瘤，主要由網(wǎng)狀細(xì)胞組成。這種腫瘤通常會引起脾腫大和其他器官的結(jié)節(jié)性病變，包括肝、肺、腎和雌性生殖道。
②B型肉瘤：濾泡性淋巴瘤相當(dāng)于Dunn B型肉瘤。它們起源于外周淋巴組織的B細(xì)胞區(qū)（生發(fā)中心），包括脾臟、淋巴結(jié)和派氏結(jié)。典型的腫瘤細(xì)胞有大的囊泡狀、折疊或分裂的細(xì)胞核和界限不清的胞質(zhì)邊界。腫瘤也常含有小淋巴細(xì)胞。
③C型網(wǎng)狀細(xì)胞腫瘤：C型網(wǎng)狀細(xì)胞腫瘤常累及一個或多個淋巴結(jié)，而不是廣泛分布。它們由網(wǎng)狀細(xì)胞和分化良好的淋巴細(xì)胞組成。
四、粒細(xì)胞性白血病
❖【發(fā)病率】
骨髓白血病在小鼠中并不常見，與逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)。
❖【癥狀】
①疾病始于脾臟，導(dǎo)致明顯的脾腫大，但白血病的擴散導(dǎo)致許多組織受累，包括肝、肺和骨髓。
②在外周血中可以發(fā)現(xiàn)處于不同分化階段的白血病細(xì)胞。
③在老年動物中，由于髓過氧化物酶的活性，受累的器官可能呈綠色，這就產(chǎn)生了氯白血病（綠色瘤）。綠色與空氣接觸就會褪色。受影響的小鼠臨床上通常表現(xiàn)為貧血和呼吸困難。
五、紅白血病
❖【發(fā)病率】
紅白血病在小鼠中很少見。
❖【癥狀】
主要病變?yōu)槠⒛[大，伴有貧血和紅細(xì)胞增多癥。隨后肝臟腫大，但胸腺或淋巴結(jié)幾乎沒有變化。
❖【實驗誘導(dǎo)】
①小鼠紅白血病可由SFFV病毒（Friend spleen focus-forming virus）試驗性誘導(dǎo)，SFFV最初激活紅細(xì)胞中的促紅細(xì)胞生成素（Epo）受體和酪氨酸激酶受體sf-Stk，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和存活。
②在第二階段，SFFV激活髓系轉(zhuǎn)錄因子PU.1，阻斷紅系細(xì)胞分化，與p53腫瘤抑制活性的喪失相結(jié)合，導(dǎo)致惡性細(xì)胞的生長。
六、肥大細(xì)胞瘤
❖【發(fā)病率】
小鼠的肥大細(xì)胞腫瘤也非常罕見。
❖【癥狀】
它們幾乎只在老年小鼠身上發(fā)現(xiàn)，而且生長緩慢。
❖【鑒別診斷】
不應(yīng)將其與使用致癌物或X射線照射后在皮膚中觀察到的肥大細(xì)胞增生混淆。
A：肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞涂片（全為肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞）；B：死亡組小鼠血涂片（1：肥大細(xì)胞瘤細(xì)胞；2、3：小鼠正常淋巴細(xì)胞）。
七、漿細(xì)胞瘤
❖【發(fā)病率】
自發(fā)性漿細(xì)胞腫瘤在小鼠中并不常見。
❖【實驗誘導(dǎo)】
①它們可以通過腹腔內(nèi)接種肉芽腫因子（如塑料過濾器、塑料屑或各種油）來誘導(dǎo)，特別是在BALB/c小鼠中。
②礦物油誘導(dǎo)BALB/c小鼠漿細(xì)胞瘤產(chǎn)生大量內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄因子，如嗜生性和多向性小鼠白血病病毒和腦池內(nèi)A顆粒。
③相關(guān)炎癥可促進逆轉(zhuǎn)錄因子插入癌基因，從而促進腫瘤。
④與其他自發(fā)性癌癥類似，小鼠漿細(xì)胞瘤的發(fā)展受到NK細(xì)胞固有免疫反應(yīng)的抑制，當(dāng)被病毒激活時，NK細(xì)胞將釋放γINF。
參考文獻：
[1]Fox J G, Anderson L C, Otto G, et al. Laboratory Animal Medicine:Third Edition[M]. 2015.
[2]FAN Shuang-Yi, YU Ying-Hao, WU Zai-Zeng. Improvement of Mouse Model for Thymic Lymphoma Induced by N-methyl-N-nitrosourea.Journal of Experimental Hematology[J]. 2010, 18(4):914－918
[3]SUN Mao-ben1, WANG Liang2, DENG Lan, et al. Establishment of BALB/c mice mastocytoma/mast cell leukemia model[J]. Journal of Tropical Medicine. 2011, Vol.11 No.3.
