圖1 EB皮膚表征
（圖片來源：Osmosis from Elsevier）

在大皰性表皮松解癥（EB）的多種表現形式中，相較于輕度類型，其嚴重形式的皮膚外表現更為普遍。盡管如此，值得注意的是，特定亞型的EB往往伴隨著獨特的疾病并發癥。如圖2所示：具體而言，交界性EB的患者可能罹患間質性肺病及腎病綜合征，這些并發癥顯著增加了疾病的復雜性。另一方面，單純型EB的患者則可能面臨幽門閉鎖的風險，這進一步凸顯了疾病對消化系統的影響。

營養不良性大皰性表皮松解癥（Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DEB），它尤為顯著地表現為小口畸形、強直性咬合以及假性并指等特征，這些臨床表現深刻反映了該疾病過程中反復發生的水泡形成、炎癥反應、瘢痕增生以及皮膚纖維化的廣泛性與深度。這些復雜的病理變化不僅影響了患者的外貌與生活質量，也對治療提出了更高的挑戰。
 

圖2 EB的皮膚外表征^[1]

病因和流行病學
DEB疾病依據其遺傳特性的差異，被更細致地劃分為常染色體顯性遺傳型DEB（Dominant Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DDEB）與隱性遺傳型DEB（Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa, RDEB）。這兩類DEB均根源于COL7A1基因中的一個或多個基因突變^[2]，這一點通過RDDC數據庫的深入剖析（如圖3所示）得到了明確，揭示了COL7A1作為DEB的唯一關鍵關聯基因，迄今已記錄有511種與之相關的突變形式。
 

圖3 DEB與COL7A1基因的關系

COL7A1基因的主要功能是編碼VII型膠原蛋白（COL7），這種蛋白質在構建連接真皮（皮膚深層結構）與表皮（皮膚外層）的錨定纖維中發揮著不可或缺的作用。由于DEB患者體內缺乏功能正常的錨定纖維，他們的皮膚變得異常脆弱，即便是輕微的摩擦或創傷也足以引發水皰和撕裂，嚴重影響生活質量。

進一步而言，DEB患者面臨的開放性傷口極易導致皮膚感染，長期的炎癥反應可能促使皮膚纖維化，進而引發手指和腳趾的粘連（并指/并趾），并顯著增加罹患侵襲性鱗狀細胞癌的風險，這是一種潛在致命的皮膚惡性腫瘤。因此，DEB不僅對患者的生活造成極大困擾，還構成了嚴重的健康威脅。

盡管EB在全球范圍內的總發病率相對較低，約為1/53000，但DEB作為其中最為嚴重的類型之一，對患者的生命質量和日常生活構成了嚴峻挑戰。該疾病無性別傾向，可發生于任何年齡段及種族，且其遺傳特性決定了家族中病例的聚集現象^[3]。

癥狀及診斷
DEB的癥狀表現極具標志性，患者往往在出生或出生后不久即展現出皮膚的極度脆弱。輕微的物理接觸，如衣物摩擦、擁抱或輕觸，均可能迅速觸發水皰的形成。這些水皰多見于四肢伸側、手掌、足底等易摩擦區域，且愈合過程緩慢，常伴隨顯著的瘢痕遺留。隨著病情進展，患者可能面臨皮膚增厚、萎縮、鈣化乃至關節攣縮（如爪形手）等嚴重后果。此外，DEB還可能累及消化系統（如吞咽困難）、眼部（如角膜瘢痕、視力損害）及牙齒等系統，造成廣泛影響。

確診DEB需綜合考量多方面信息。確診需綜合家族史、臨床表現、組織病理學、透射電鏡及基因診斷技術，后者能精確識別COL7A1基因突變，明確遺傳類型。

疾病模型
為了研究DEB的發病機制、疾病進程以及潛在的治療方法，科學家開發了多種動物模型，其中最常用的是Col7a1基因敲除小鼠模型^[4]。這種模型通過基因編輯技術敲除小鼠體內的Col7a1基因，使其表現出與人類DEB相似的皮膚脆弱性癥狀，是研究DEB發病機制和治療方法的理想模型。同時，小鼠模型具有與人類相似的生理結構和基因組，能夠較好地模擬人類疾病的發生和發展過程。

基因治療
目前，DEB的傳統治療主要側重于支持護理和傷口處理，以防止水泡的形成和控制癥狀。然而，這些方法并不能根治DEB，只能在一定程度上緩解患者的痛苦。基因治療作為一種新興的治療方法，為DEB患者帶來了新的希望。基因治療旨在通過修復或替換導致疾病的缺陷基因，從而恢復患者的正常生理功能。基因治療通過向患者體內遞送正常的COL7A1基因或其功能性拷貝，以恢復VII型膠原蛋白的表達，從而改善患者的皮膚狀況。

根據智慧芽數據庫的DEB基因治療藥物研發情況可知（圖4），目前僅有Beremagene geperpavec-svdt（B-VEC）進入上市階段，除此之外，還有多家機構正在研發針對DEB的基因治療藥物，這些藥物大多處于臨床前或臨床試驗階段。這些機構包括中國的無錫科金生物科技有限公司、北京博雅匯康生物科技有限公司等，以及國外的Stanford University、University of Southern California等。這些在研藥物的研究方向可能包括不同的基因遞送載體、治療策略和優化方案等。
 

圖4 DEB的基因治療藥物研發現狀
（圖片來源：智慧芽新藥情報庫）

B-VEC該藥物采用基于非整合、復制缺陷的單純皰疹病毒1型（HSV-1）載體編碼兩個全長人類COL7A1拷貝，在局部給藥至DEB傷口后恢復COL7蛋白（圖5）。B-VEC于2023年在美國獲批，成為首個局部基因治療藥物，也是首個獲批的DEB治療藥物^[3]。B-VEC是一種非侵入性、局部應用、可重復給藥的基因療法，采用凝膠劑型設計，由皮膚科醫生或初級護理醫師直接應用于患者皮膚DEB傷口處，促進傷口愈合。B-VEC旨在將COL7A1基因的2個拷貝遞送至DEB傷口的皮膚細胞中，制造出功能性COL7蛋白，從而在分子水平上治療DEB，解決根本性的致病機制。
 

圖5 B-VEC的基因治療策略^[5]

隨著基因治療技術的不斷進步和臨床數據的積累，未來有望看到更多針對DEB的基因治療藥物上市。這些藥物將為患者提供更多的治療選擇，并有望顯著改善患者的生活質量和預后。