本期每周一鼠我們和大家聊聊免疫系統罕見疾病以及相關的基因編輯小鼠模型。免疫系統因遺傳學上的異常導致免疫失調，導致原發性免疫缺陷病（PID）和自身免疫病等免疫系統疾病的發生，造成免疫系統的異常或免疫功能的缺失。

淋巴組織增生性綜合征1型（LPFS1）
淋巴組織增生性綜合征1型（LPFS1）是一種常染色體隱性原發性免疫缺陷病（PID），其特征是在幼兒期出現與愛潑斯坦-巴氏病毒（EBV）相關的免疫失調。LPFS1由ITK基因突變引起，ITK編碼的IL-2誘導型酪氨酸激酶主要在T細胞中表達，參與TCR信號事件，驅動T細胞發育以及Th2、Th9和Th17反應過程，從而控制促炎細胞因子的表達。ITK基因的突變會導致T細胞功能障礙，在EBV感染后會出現嚴重的免疫失調，表現為淋巴細胞增殖、淋巴瘤和嗜血細胞淋巴組織細胞增多癥^[1]。

國際小鼠表型鑒定聯盟（IMPC）構建的Itk基因敲除小鼠表現出許多重要的表型，包括脾臟形態異常、脾臟腫大和驚跳反射增強。此外，一些研究表明，Itk-KO小鼠T細胞和NKT細胞的激活、分化、數量、形態和功能均存在不同程度的缺陷，導致其對寄生蟲感染的易感性增加，小鼠的存活率降低^[2]。這些表型與人類疾病有一定的相似性，因此Itk-KO小鼠被廣泛用于疾病機制、免疫調控和抗病毒感染等領域的研究^[3]。
 

Itk-KO小鼠的脾臟細胞、總T細胞和CD4T細胞/CD8 T細胞比例均明顯降低^[2]
自身免疫性多內分泌病念珠菌外胚層營養不良癥（APECED）

自身免疫性多內分泌病念珠菌外胚層營養不良癥（APECED）是一種遺傳性免疫疾病，其癥狀多種多樣，可能包括慢性念珠菌酵母感染、內分泌系統器官的自身免疫問題以及針對非內分泌器官的自身免疫。此外，APECED還可影響外胚層結構，導致各種癥狀。APECED由自身免疫調節因子（AIRE）基因的突變引起，AIRE蛋白幫助T細胞區分人體自身的蛋白質和外來入侵者的蛋白質，當該基因發生異常時，免疫系統會錯誤的攻擊人體自身的組織和器官，從而導致自身免疫的發生^[4]。

Aire缺陷小鼠會出現人類APECED的多種特征，并顯示出免疫反應的改變。這些小鼠發育正常，但APECED的自身免疫特征明顯，包括多器官淋巴細胞浸潤、循環自身抗體和不育。當受到免疫挑戰時，Aire-KO小鼠外周T細胞的增殖會比正常小鼠增加3-5倍^[5-6]。此外，由于AIRE也在生殖細胞祖細胞中表達，其缺失會導致嚴重的卵巢炎和卵泡儲備的年齡依賴性耗竭，并引起雌性小鼠胚胎發育的改變，雄性小鼠表現為在精子發生過程中出現凋亡改變，繁殖能力顯著下降^[7]。
 

Aire-KO小鼠經二次免疫后產生的抗體水平與野生型小鼠存在差異[6]

賽業生物罕見病研究資源

基因編輯小鼠

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罕見病數據中心（RDDC）

罕見病數據庫（以下簡稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯盟理事長單位——清華珠三角研究院人工智能創新中心主持開發，并由副理事長單位賽業生物提供生物遺傳技術支持，歷經1.0至2.0版本升級，可為用戶提供相應罕見病的信息，并更好的服務科研人員對于數據查詢和數據挖掘的需求。

*聲明：RDDC數據和工具僅為科研使用，僅供參考，不可作為醫學診斷和評判的最終定論。

參考文獻：

[1] Lechner KS, Neurath MF, Weigmann B. Role of the IL-2 inducible tyrosine kinase ITK and its inhibitors in disease pathogenesis. J Mol Med (Berl). 2020 Oct;98(10):1385-1395. 

[2] Schaeffer EM, Debnath J, Yap G, McVicar D, Liao XC, Littman DR, Sher A, Varmus HE, Lenardo MJ, Schwartzberg PL. Requirement for Tec kinases Rlk and Itk in T cell receptor signaling and immunity. Science. 1999 Apr 23;284(5414):638-41.

[3] Bachmann MF, Littman DR, Liao XC. Antiviral immune responses in Itk-deficient mice. J Virol. 1997 Oct;71(10):7253-7.

[4] Villaseñor J, Benoist C, Mathis D. AIRE and APECED: molecular insights into an autoimmune disease. Immunol Rev. 2005 Apr;204:156-64.

[5] Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, Eskelin P, Pelto-Huikko M, Peltonen L. Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response. Hum Mol Genet. 2002 Feb 15;11(4):397-409.

[6] Misharin AV, Nagayama Y, Aliesky HA, Rapoport B, McLachlan SM. Studies in mice deficient for the autoimmune regulator (Aire) and transgenic for the thyrotropin receptor reveal a role for Aire in tolerance for thyroid autoantigens. Endocrinology. 2009 Jun;150(6):2948-56. 

[7] Zou X, Zhang Y, Wang X, Zhang R, Yang W. The Role of AIRE Deficiency in Infertility and Its Potential Pathogenesis. Front Immunol. 2021 Feb 19;12:641164.