談及神經精神疾病，人們腦海中往往浮現的是阿爾茲海默癥（AD）、帕金森病（PD）和抑郁癥這“三大巨頭”。不過，除了這些廣為人知的疾病之外，還有一些隱匿不露的“魔鬼”在默默影響著不少人的生活。這些疾病或源于相同的致病基因，或根據不同的致病基因表現出相似的疾病表型，鑒于疾病機制與癥狀的相似性，常常被誤診為常見的神經疾病，從而導致了不正確的研究和治療方案。因此，深入了解這些罕見的神經疾病顯得尤為重要。
 

Kufor-Rakeb 綜合征（KRS）

Kufor-Rakeb綜合征是一種罕見的青少年起病的帕金森綜合癥（PD），屬于神經系統變性疾病。該綜合征的臨床癥狀包括運動障礙、強直性帕金森綜合癥、核上性眼肌麻痹、癡呆以及進行性彌漫性腦萎縮等，其病因與ATP13A2基因密切相關。

KRS與ATP13A2基因密切相關，該基因編碼一種內溶酶體蛋白，在細胞內負責質子泵運輸并在腦組織中發揮重要作用，人類ATP13A2基因突變已被發現與多種神經變性疾病相關，其中最為突出的是帕金森病（PD）。自噬-溶酶體途徑的功能障礙是帕金森病（PD）發病機制的一個關鍵特征，ATP13A2基因的突變導致其編碼的質子泵功能異常，導致細胞內溶酶體功能紊亂，進而引起神經元死亡，從而誘發帕金森病^[1]。近年來，研究人員通過開發ATP13A2基因敲除小鼠模型，其內溶酶體蛋白Atp13a2的缺失導致小鼠出現膠質增生、泛素化蛋白聚集、運動障礙和神經元的功能異常等神經系統疾病表型以及自噬受損、鐵代謝紊亂、細胞因子異常和免疫反應異常等代謝和免疫表型，這些模型成功模擬了早發性帕金森病的一些特征，為進一步研究該疾病提供了有價值的工具^[2-3]。
 

Atp13a2-KO小鼠出現運動障礙表型^[3]

智力發育障礙（intellectual disability, ID）

智力發育障礙（Intellectual Disability, ID）是一種神經發育障礙，其主要特征為智力發育遲緩和認知能力受限。ID可能由遺傳因素、先天性疾病、感染和缺氧等多種原因引起。基因是智力發育的一個重要因素，已經證實許多基因與ID相關。除了常見的FMR1和MECP2，Gria3基因也是智力發育障礙的一個重要致病基因。Gria3編碼AMPA型谷氨酸受體（AMPAR）之一，在中樞神經系統中發揮著關鍵作用，通過調節神經元之間的信號傳遞、神經元的興奮性和突觸可塑性等方式來調節神經系統的功能。Gria3基因突變不僅與智力發育障礙有關，還可能導致多種神經系統疾病的發生，如自閉癥、帕金森病和阿爾茨海默病等^[4]。

在小鼠中，敲除Gria3基因會導致海馬體中長期增強型突觸傳遞（LTP）的產生和維持方面存在缺陷，同時神經粘附分子也會異常，這會導致運動、協調性、認知和學習的障礙。此外，雄性小鼠還存在攻擊性增強的情況^[5-6]。

Gria3-KO小鼠動作協調性和平衡性存在缺陷

科芬-西里斯綜合征（CSS）

科芬-西里斯綜合征（Coffin-Siris syndrome, CSS）是一種先天性畸形綜合征，其特點是嚴重發育遲緩、生長障礙、肌張力低下、面部外觀明顯和特征粗大以及手腳趾發育不全等，這是由BAF復合體成分基因突變引起的疾病。研究表明，BAF復合體所有成分基因的突變皆與該疾病有關，其中SMARCB1的突變還與伴脈絡叢膜增生的智力障礙（ID-CPH）以及其他神經發育障礙有關^[7-8]。

為了更好地理解SMARCB1基因突變的疾病機制，Filatova等人生成了神經干/祖細胞Smarcb1條件性敲除的小鼠，該小鼠表現出各種腦中線異常，與臨床上SMARCB1相關的CSS和ID-CPH患者的大腦缺陷相似^[9]。這一研究結果有望幫助進一步探索SMARCB1的作用機制，并為治療CSS和ID-CPH等相關疾病提供新的思路和方向。

Smarcb1基因神經系統條件性敲除小鼠呈現嚴重的總體和腦部發育障礙^[9]
 

甘氨酸腦病（GE）

甘氨酸腦病（Glycine Encephalopathy, GE），也稱非酮癥性高血糖癥（NKH），是一種罕見的代謝性疾病，對神經系統造成嚴重影響。該疾病由GLDC基因突變引起，導致甘氨酸脫羧酶功能異常。患者通常表現出智力發育障礙、痙攣和抽搐等癥狀，極度嚴重者甚至會導致死亡。GLDC基因編碼甘氨酸脫羧酶，參與甲基化代謝途徑中的甘氨酸代謝，甲基化代謝途徑在體內扮演著關鍵的角色，包括生成新的甲基基團、參與核苷酸代謝以及神經遞質代謝等。由于GLDC基因突變與GE的發生率高度相關，因此常被用于GE的診斷標志^[10]。

GLDC致病突變會導致嚴重的神經系統病變，包括智力障礙、抽搐、肌張力紊亂等癥狀，小鼠實驗表明GLDC基因突變會影響小鼠的生長、行為和神經系統功能。敲除GLDC基因的小鼠會出現甘氨酸蓄積和神經元損傷，表現出與人類甘氨酸腦病相似的癥狀。這種小鼠模型被廣泛應用于GE發病機制研究、治療方法開發以及新型藥物的篩選，為深入研究該疾病提供了有價值的工具^[11-12]。

Gldc缺失小鼠（GT1/GT1）甘氨酸水平顯著提升且存在腦積水和腦室增大的表型^[11]
 

薩拉病（SD）

薩拉病（Salla disease, SD）是一種常染色體隱性遺傳病，由SLC17A5基因突變引起，患者在臨床上表現為神經障礙和腦白質病變，隨著時間的推移病情逐漸惡化，最終導致智力退化、運動和語言障礙等癥狀。此外，SLC17A5基因的突變與某些類型的谷胱甘肽合成酶缺乏癥（GSSD）和遺傳性神經性減少性疾病（ISSD）有關。GSSD患者主要表現為溶血性貧血、代謝性酸中毒、焦谷氨酸尿癥和進行性神經系統疾病癥狀等，ISSD患者則表現為運動發育遲緩、震顫和抽搐等神經系統癥狀^[13-14]。

在臨床前的研究中，通過敲除小鼠的Slc17a5基因可以模擬薩拉病的癥狀。這些小鼠表現出腦白質病變，類似于薩拉病患者的癥狀，同時還伴有智力障礙、共濟失調和肌張力不足等癥狀^[13-15]。
 

SLC17A5-KO小鼠（sialin^-/-）表現為體型較小、發育不全、嚴重震顫和步態不協調表型^[13]

賽業生物罕見病研究資源
基因編輯小鼠

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