疾病治療的新興靶點EP4受體結構與功能介紹及相關藥物研發的應用
前列腺素E2受體4亞型（prostaglandin E2 receptor 4，EP4）屬于A類G蛋白偶聯受體家族，是前列腺素E2（PGE2）的四種受體之一。EP4在腫瘤基質中的腫瘤細胞、成纖維細胞和免疫細胞表面都有表達，并且在肺、脾臟、胸腺、回腸、腎上腺和腎臟等多種組織中也有分布。由于EP4信號傳導在致癌、心臟肥大、血管重塑、血管舒張、胃腸道穩態、腎功能及女性生殖功能等多個生理過程中的重要作用，EP4成為某些疾病的新興藥物靶點。
EP4受體結構與功能
大量研究表明，炎癥在腫瘤的發生、進展及治療選擇中起著重要作用。前列腺素E2（PGE2）作為一種關鍵的炎癥調節因子，無論在炎癥微環境還是腫瘤微環境中，都發揮著重要作用，并廣泛分布于人體的各種組織和細胞中。
PGE2的生物合成包含幾個階段，通過與4種不同的G蛋白偶聯受體（EP1~4）結合，激活下游不同的信號通路，發揮多種生物學作用，具體階段如下圖所示。
EP4受體結構與功能
大量研究表明，炎癥在腫瘤的發生、進展及治療選擇中起著重要作用。前列腺素E2（PGE2）作為一種關鍵的炎癥調節因子，無論在炎癥微環境還是腫瘤微環境中，都發揮著重要作用，并廣泛分布于人體的各種組織和細胞中。
PGE2的生物合成包含幾個階段，通過與4種不同的G蛋白偶聯受體（EP1~4）結合，激活下游不同的信號通路，發揮多種生物學作用，具體階段如下圖所示。
PGE2通過其關鍵受體——EP4激活下游不同信號通路，調控炎癥、免疫細胞的作用和血管生成，從而促進或抑制腫瘤的發展。EP4受體的結構及其信號傳導機制如下圖所示。
EP4受體的作用
EP4受體激活在不同疾病和細胞過程中的作用如下圖所示
EP4在不同生理和病理過程中所起的作用舉例如下。
促進動脈導管關閉：動脈導管是胎兒在母體內通過血液交換的一個重要通道，它在出生后應當關閉。EP4受體通過參與前列腺素E2的作用，促進該導管的關閉，確保出生后血液循環系統的正常運作。
促進骨生成：骨生成指的是新骨的形成。EP4受體在骨骼生長和修復過程中起著重要作用。它可以通過調節骨骼細胞的活性，促進骨的生成，尤其是在骨折或骨損傷時，有助于骨骼的愈合。
保護免受炎癥性腸病的影響：炎癥性腸病（IBD）是一種慢性腸道炎癥性疾病。EP4受體在該疾病的防治中起到了保護作用。它通過調節免疫反應，減輕腸道的炎癥反應，從而幫助減少疾病的發作或緩解癥狀。
促進朗格漢斯細胞的遷移和成熟：朗格漢斯細胞是皮膚和粘膜中重要的免疫細胞，起到抗原呈遞和免疫監視的作用。EP4受體在朗格漢斯細胞的遷移和成熟過程中發揮作用，使這些細胞能夠更好地在皮膚和其他免疫器官中發揮免疫防御功能。
介導膠原誘導的關節炎（CIA）中的關節的炎癥反應：膠原誘導的關節炎（CIA）是一種常用的實驗性自身免疫性關節炎模型，通常用于研究類風濕性關節炎等疾病。EP4受體在此模型中介導關節的炎癥反應，通過影響免疫細胞和炎癥介質的活動，導致關節的炎癥、腫脹和疼痛。
總之，EP4受體在多個生理和病理過程中發揮的多重功能，表明EP4受體在免疫反應、炎癥調節和組織修復等方面具有重要的生物學意義。
相關藥物研發
下表為目前EP4的選擇性和非選擇性激動劑，拮抗劑，以及它們的親和力、劑量和生物學效應。
格寧生物相關實驗
- Konya V, Marsche G, Schuligoi R, Heinemann A. E-type prostanoid receptor 4 (EP4) in disease and therapy. Pharmacol Ther. 2013 Jun;138(3):485-502. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.03.006. Epub 2013 Mar 21. PMID: 23523686; PMCID: PMC3661976.
- Nojima S, Fujita Y, Kimura KT, Nomura N, Suno R, Morimoto K, Yamamoto M, Noda T, Iwata S, Shigematsu H, Kobayashi T. Cryo-EM Structure of the Prostaglandin E Receptor EP4 Coupled to G Protein. Structure. 2021 Mar 4;29(3):252-260.e6. doi: 10.1016/j.str.2020.11.007. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33264604.
- Majumder M, Nandi P, Omar A, Ugwuagbo KC, Lala PK. EP4 as a Therapeutic Target for Aggressive Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2018 Mar 29;19(4):1019. doi: 10.3390/ijms19041019. PMID: 29596308; PMCID: PMC5979567.
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