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骨關節炎軟骨細胞自噬與凋亡信號的研究進展

瀏覽次數:4537 發布日期:2019-5-7  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

第四軍醫大學口腔醫學院、軍事口腔醫學國家重點實驗室王美青教授團隊與南方科技大學生物系肖國芝教授課題組合作,使用培養軟骨細胞中的流動剪切應力(flow fluid shear stress,FFSS)模型和單側前交叉咬合(unilateral anterior crossbite,UAC)動物模型,發現FFSS和UAC都能在顳下頜關節的軟骨細胞中積極誘導內質網應激,證明異常的機械負荷可通過激活調節顳下頜關節軟骨細胞自噬和凋亡程序之MTORC1信號而導致軟骨退化,這篇發表在《Autophagy》雜志的提示,抑制MTORC1可能是預防和治療骨關節炎的一種新策略。

顳下頜關節是連接下頜骨與顱骨(顳骨)的關節,位于耳道前方深層。顳下頜關節炎(顳頜關節炎,顳下頜關節紊亂綜合征),是由多種原因引起的該關節疼痛。亦可引發頭痛、頸痛、面部疼痛、耳部疼痛、顳下頜關節交鎖、咬合困難或顳下頜關節彈響。此病發病原因復雜,目前尚未完全明了。

骨關節炎(Osteoarthritis,OA)是一種慢性退行性關節疾病,破壞關節軟骨,社會經濟成本高。生物力學因素在OA發病過程中起著重要作用。顳下頜關節在生物力學上與牙合有關,是一個經常受到OA侵犯的部位。王美青教授團隊先前報道了流體剪切應力(FFSS)可在體外誘導顳下頜關節軟骨細胞死亡。隨后,他們建立了一種名為單側前交叉(UAC)的異常牙合小鼠模型,并證明機械應力亦可在大鼠和小鼠體內誘導顳下頜關節軟骨細胞死亡和類OA損傷。

在新研究中,他們聯合南方科技大學生物系肖國芝教授課題組,研究了異常生物力學誘導軟骨細胞死亡和顳下頜關節OA發病的分子機制。

根據之前建立的模型,研究人員首先監測了顳下頜關節中部假手術組和UAC組大鼠2至20周的軟骨組織面積,同時定量半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶12(CASP12)和DNA損傷誘導轉錄物3(DDIT3)等自噬分子表達以及自噬體和溶酶體的位置。

骨關節炎軟骨細胞自噬與凋亡信號的研究進展

在整個UAC實驗過程中,顳下頜關節軟骨細胞始終存在內質網應激反應(ERS)。然而,值得注意的是,內質網核心信號1(p-ERN1)僅在2至4周增加,8周后,其mRNA和蛋白質均將至正常基本水平。在此期間,UAC誘導了軟骨細胞p-MTOR及其下游靶點p-RPS6 2至4周的下調。即UAC在OA進程中誘導了ERS凋亡,早期促進自噬,晚期抑制自噬。作為眾所周知的自噬抑制劑MTORC1在早期受到了抑制,在晚期得到了激活,暗示了它在UAC誘導的顳下頜關節OA軟骨病變進展中將自噬轉變為ERS凋亡中的關鍵作用。

同理,他們又在培養的ATDC5細胞中證明了FFSS刺激ERS凋亡,早期階段激活自噬并失活MTORC1,晚期階段激活MTORC1抑制自噬。

為了進一步研究ERN1在ERS凋亡和自噬過程中對MTORC1的調節作用,ATDC5細胞被表達ERN1的慢病毒感染(由賽業生物提供病毒包裝服務),并在存在MHY1485(mTOR激動劑,能有效抑制自噬)和不存在MHY1485的條件下接受4小時的FFSS。結果顯示,ERN1過度表達抑制了p-MTOR和p-RPS6,上調了BECN1和 LC3B-II,促進了軟骨細胞自噬,與此同時,下調了p-EIF2AK3、CASP12和DDIT3,抑制了由FFSS誘導的軟骨細胞凋亡。MHY1485可以逆轉ERN1表達對p-MTOR和p-RPS6的抑制,從而抑制自噬促進ERS凋亡。

骨關節炎軟骨細胞自噬與凋亡信號的研究進展

綜合以上,通過研究人員建立的FFSS和UAC模型闡明了MTORC1在ERS細胞凋亡和自噬通量間的相互作用,機械應力通過上調p-EIF2AK3和p-ERN1促進ERS,ERN1- MTORC1信號啟動自噬通量,在軟骨細胞中誘導ERS凋亡。MTORC1位于p-ERN1-AMPK下游,通過上調p-EIF2AK3將自噬轉變為軟骨細胞的ERS凋亡以響應持續的異常生物力學符合,從而促進CASP12和DDIT3表達,最終導致細胞凋亡(如下圖所示)。

骨關節炎軟骨細胞自噬與凋亡信號的研究進展

原文檢索:MTORC1 coordinates the autophagy and apoptosis signaling in articular chondrocytes in osteoarthritic temporomandibular joint

發布者:賽業(蘇州)生物科技有限公司
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