小鼠腎臟空間組學揭示調控機制的性別差異
為什么男性更容易患腎癌？為什么一些腎病在女性中更易緩解？這些性別差異，可能早在我們基因中寫好了程序。最近發表在 Nature Genetics （IF：31.7）的一項研究《小鼠腎臟的多組學與空間分析揭示了貫穿生命周期的性別特異性基因調控差異》，從發育到衰老，對68只不同性別、不同年齡段的小鼠腎臟做了全生命周期的多組學空間轉錄組分析，構建了一個“時間--空間--性別”的分子地圖。
01 文章背景
腎臟是維持體液平衡、調控血壓和電解質穩態的重要器官，腎癌、慢性腎病、急性腎損傷等眾多腎臟疾病表現出顯著的性別差異。盡管已有研究在特定時間點發現腎臟不同腎單位中存在性別差異表達，但對其在整個生命周期中的動態變化、以及空間分布特征尚缺乏系統認知。本研究由美國華盛頓大學團隊牽頭，構建了覆蓋六個時間點、雙性別以及多組學維度的小鼠腎臟多組學整合圖譜，揭示了近曲小管（PT）為主要的性別調控熱點區域，并發現了多個偏性別表達的轉錄調控模塊和空間表達模式。
02 空間技術平臺與樣本采集
1. 本研究整合了六種組學平臺技術：
snRNA-seq：單核轉錄組測定
snATAC-seq：單核染色質開放性測序
10X Visium ：空間轉錄組
Xenium：單細胞空間原位雜交
IF:多重免疫熒光
Pheno Cycler：多重蛋白染色
2. 樣本采集：
使用 C57BL/6J小鼠，雌雄各半，共68只。覆蓋六個關鍵發育與衰老時間點：胚胎期（E16.5）、新生期（P0）、青少年（W3）、成年（W12、W52）、老年（W92）。共獲得76份腎臟樣本，構建“時間—性別—空間”的三維多組學分析矩陣。
不同時間點的實驗設計方案03 文章主要結論
1. 性別差異起源于青春期，聚焦于近曲小管
通過對不同年齡階段小鼠腎臟的單核轉錄組（snRNA-seq）和染色質可及性（snATAC-seq）數據分析，研究發現腎臟中的性別差異主要集中在近曲小管（PT）細胞。尤其是PT(S3)亞型，且這種差異的出現具有明顯的時間特異性。在胚胎期及出生后早期（E16.5–P0）幾乎觀察不到性別相關表達差異，但在W3（青春前期）至W12（青春后期）之間，大量偏性別基因（DEGs）迅速出現，標志著性別調控的啟動與性激素水平升高高度相關。進一步分析發現，雌性中PRLR–JAK2–STAT5通路激活，驅動Socs2等雌性偏表達基因上調。而雄性中BCL6作為抑制因子可能與STAT5競爭結合位點，從而抑制該通路。該發現揭示了性激素在近曲小管性別差異形成中的關鍵調控作用。
近曲小管（PT）中的偏性別表達基因（DEGs）
性別偏見調節機制圖2. 空間組學揭示腎臟性別差異的區域性分布
進一步的空間組學分析表明，腎臟中的性別差異具有明顯的解剖空間特異性，尤其集中在皮質與外髓外帶（OSOM）區域。研究團隊結合Visium空間轉錄組與Xenium單細胞空間成像技術，構建了腎臟性別差異表達的空間圖譜。他們發現，雄性偏表達的Akr1c21主要富集于OSOM中的PT(S3)區段，而雌性特異表達的Prlr、Jak2和Socs2也在相同區域表現出高表達水平，提示OSOM為性激素調控的主要靶區。此外，Pigr在雄性皮質至髓質交界處的局部表達升高，或為男性腎臟疾病易感區域提供了空間基礎。
性別偏向空間分布模式3. 性別與衰老聯合作用塑造細胞命運差異
在衰老背景下，研究發現性別對腎臟細胞的老化過程具有不同影響，且與性別偏表達基因存在交集。通過比較W92與較年輕樣本的表達變化，發現雄性小鼠的PT細胞在老齡階段表現出更廣泛的表達重編程，尤其是SASP相關基因如Spp1、Acsm3、Cyp7b1等顯著下調，而雌性在集合管（CD_PC）細胞中展現出更多衰老相關變化。此外，一些基因如Prlr和Pappa不僅存在性別偏差，還隨年齡顯著上調，提示其可能同時參與性別和衰老的雙重調控。這一發現強化了“性別變量”在衰老機制研究中的必要性，也為性別相關的腎衰老干預提供了潛在靶點。
不同腎細胞類型的衰老04 文章小結
這項工作構建了迄今為止最為全面的腎臟性別差異多組學與空間圖譜，系統揭示了從胚胎發育到衰老過程中，性別如何通過激素驅動和轉錄調控機制動態塑造腎臟基因表達與空間結構格局，特別是在青春期階段表現出明顯的“性別程序啟動”特征。該研究不僅為腎臟發育、代謝與衰老等基礎研究提供了重要的性別生物學參考，也展示了空間組學在器官水平研究中的技術潛力，同時為臨床理解男性腎癌高發、女性腎病緩解更快等現象提供了新的分子依據。
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