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單細胞轉(zhuǎn)錄組+PDX模型揭示膠質(zhì)母細胞瘤復(fù)發(fā)機制

瀏覽次數(shù):373 發(fā)布日期:2025-5-28  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負

編者按

單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)與患者來源異種移植模型(PDX)正成為腫瘤研究的“雙劍合璧”,為攻克膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)復(fù)發(fā)之謎提供了全新視角。GBM以其高度異質(zhì)性和治療耐藥性聞名,但復(fù)發(fā)機制仍不明確。本研究通過單細胞技術(shù)解析了GBM的六種細胞狀態(tài),揭示了癌癥干細胞(CSCs)在復(fù)發(fā)中的核心作用,同時利用PDX模型高度保真地模擬了腫瘤進展和治療反應(yīng)。兩者的結(jié)合,不僅為理解GBM的分子機制提供了深度,也為開發(fā)精準治療策略奠定了基礎(chǔ)。想了解單細胞技術(shù)和PDX模型如何破解腫瘤復(fù)發(fā)的科學(xué)密碼?這篇解讀帶你一探究竟!

01 研究背景

膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是一種預(yù)后極差的致命疾病,主要原因是手術(shù)和化療后的腫瘤復(fù)發(fā)。GBM的高度瘤內(nèi)異質(zhì)性被認為是治療失敗和復(fù)發(fā)的主要驅(qū)動因素,但關(guān)于其異質(zhì)性來源及其在復(fù)發(fā)中的作用尚未達成共識。基因組和單細胞轉(zhuǎn)錄組研究揭示了GBM的細胞和分子異質(zhì)性,但現(xiàn)有臨床前模型(如腫瘤來源的細胞系和基因工程小鼠模型)在模擬人類GBM治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)方面存在局限性。患者來源的異種移植模型(PDX)雖然提供了更接近人類腫瘤的模型,但其在連續(xù)移植中的穩(wěn)定性和保真度仍需驗證。此外,盡管多項研究提出了GBM細胞狀態(tài)的可塑性,但鑒定和分離導(dǎo)致治療耐藥性和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵細胞類型仍是亟待解決的問題。本研究旨在通過單細胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)和原位PDX模型,解析GBM異質(zhì)性,揭示癌癥干細胞(CSCs)在腫瘤復(fù)發(fā)中的核心作用,為開發(fā)更有效的治療策略提供理論基礎(chǔ)。

02 文章詳情

文章題目:Glioblastoma functional heterogeneity and enrichment of cancer stem cells with tumor recurrence
中文題目:膠質(zhì)母細胞瘤的功能異質(zhì)性與腫瘤復(fù)發(fā)中癌癥干細胞的富集
發(fā)表時間:2024.12
期刊名稱:Neuron
影響因子:14.7
技術(shù)平臺:10x Genomics單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)
DOI:10.1016/j.neuron.2024.10.012

03 研究結(jié)果

1. 無監(jiān)督聚類PDX中的GBM細胞

為了解決GBM腫瘤異質(zhì)性及其在復(fù)發(fā)中的作用問題,研究者利用10X單細胞RNA測序(scRNA-seq)和UMAP可視化技術(shù),對8個GBM PDX樣本進行了無監(jiān)督聚類分析。通過Seurat包和典型相關(guān)分析(CCA),研究者識別出六個獨特的GBM轉(zhuǎn)錄狀態(tài)(CT1–CT6),每個簇具有特定的基因特征。這些特征在整合的PDX樣本中表現(xiàn)出高特異性和穩(wěn)健性,揭示了GBM細胞異質(zhì)性的層次結(jié)構(gòu),并驗證了無監(jiān)督分析方法的可靠性。

圖片Fig1. 無監(jiān)督的轉(zhuǎn)錄細胞簇的描述和8個人GBM的特征

2. 經(jīng)驗性細胞簇劃分與CNS細胞譜系的一致性

為了驗證GBM細胞簇是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)細胞譜系相關(guān),研究者將CT1–CT6簇與已知的CNS細胞基因特征進行比較。結(jié)果顯示,CT1簇與神經(jīng)干細胞(NSC)特征一致,CT3和CT4分別與增殖相關(guān)的S期和有絲分裂基因特征相關(guān),CT5和CT6分別與少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元譜系相關(guān)。CT2簇則表現(xiàn)出獨特的代謝和形態(tài)發(fā)生特征,未與任何CNS譜系直接關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果表明,GBM細胞異質(zhì)性與CNS細胞譜系密切相關(guān),但部分細胞狀態(tài)可能代表獨特的腫瘤細胞類型。
 
圖片
Fig2. 無監(jiān)督的GBM細胞簇名稱與CNS譜系轉(zhuǎn)錄特征一致

3. 連續(xù)異種移植中的基因組穩(wěn)定性和層次結(jié)構(gòu)

為了研究GBM異質(zhì)性在連續(xù)異種移植中的穩(wěn)定性,研究者對多個PDX樣本進行了長達10次的連續(xù)移植,并通過體細胞突變測序(MSK-IMPACT)和RNA-seq分析基因組和轉(zhuǎn)錄組的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示,GBM相關(guān)驅(qū)動突變和拷貝數(shù)變異(CNV)在移植過程中保持穩(wěn)定。CT1簇(CSC)在移植中持續(xù)存在并擴增,而CT6簇(神經(jīng)元譜系)逐漸減少。這些發(fā)現(xiàn)支持了CSC在腫瘤層次結(jié)構(gòu)中的頂端地位,并揭示了GBM異質(zhì)性在長期移植中的動態(tài)變化。
 
圖片
Fig3. GBM的擴展異種移植的基因組和轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性

4. CT1 CSCs在化療后富集

為了探究化療對GBM細胞異質(zhì)性的影響,研究者使用替莫唑胺(TMZ)處理原位移植的PDX模型,并通過scRNA-seq分析細胞簇的變化。結(jié)果顯示,TMZ處理后,CT1簇(CSC)顯著擴增,而CT2–CT6簇減少。這表明TMZ介導(dǎo)的細胞毒性導(dǎo)致GBM異質(zhì)性減少,CSC在化療后富集,進一步支持了CSC在治療耐藥性中的關(guān)鍵作用。
 
圖片
Fig4. CSC(CT1)GBM細胞簇通過擴展對急性TMZ治療做出反應(yīng)

5. CT1 CSCs在復(fù)發(fā)性人類GBM中擴增

為了研究GBM復(fù)發(fā)中CSC的作用,研究者比較了同一患者原發(fā)性和復(fù)發(fā)性GBM樣本的PDX模型。流式細胞術(shù)和功能性實驗顯示,復(fù)發(fā)性腫瘤中F3+ CSC含量顯著增加,且復(fù)發(fā)性腫瘤表現(xiàn)出更快的生長速度和更低的TMZ敏感性。scRNA-seq分析進一步證實,復(fù)發(fā)性腫瘤中CT1簇(CSC)顯著擴增,而CT6簇(神經(jīng)元譜系)減少。這些結(jié)果表明,GBM復(fù)發(fā)伴隨著CSC的擴增,導(dǎo)致更具侵襲性的表型。
 
圖片
Fig5. 同一患者復(fù)發(fā)性腫瘤中的CSC(CT1)GBM細胞擴增

6. CT1–CT6 GBM異質(zhì)性在原發(fā)性GBM患者樣本中持續(xù)存在

為了驗證CT1–CT6特征在患者樣本中的普遍性,研究者分析了多個獨立產(chǎn)生的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性GBM單細胞數(shù)據(jù)集。結(jié)果顯示,CT1–CT6特征專門識別腫瘤細胞,并與TME細胞(如神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和免疫細胞)明顯區(qū)分。復(fù)發(fā)性腫瘤中CT1簇顯著擴增,而CT6簇減少,進一步支持了CSC在腫瘤復(fù)發(fā)中的核心作用。這些結(jié)果表明,CT1–CT6特征能夠有效評估GBM異質(zhì)性,并強調(diào)了原位PDX模型在重現(xiàn)GBM進展和復(fù)發(fā)中的保真性。
 
圖片
Fig6.CT1–CT6特征描述了腫瘤微環(huán)境和CT1細胞在復(fù)發(fā)的GBM中更豐富

主要結(jié)論

本研究描述了GBM的異質(zhì)性,并強調(diào)了靜止癌癥干細胞(qCSCs)在表型和層次結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵作用。通過對患者來源的異種移植模型(PDXs)進行無監(jiān)督的單細胞轉(zhuǎn)錄組分析,我們劃分了六種GBM轉(zhuǎn)錄狀態(tài),這些狀態(tài)具有獨特的腫瘤特異性基因特征,其中五種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)細胞譜系一致。我們通過連續(xù)異種移植實驗?zāi)M腫瘤進化,證明了體細胞突變、轉(zhuǎn)錄組和qCSCs的忠實保留。PDX化療導(dǎo)致CSC耐藥性和擴增,這種現(xiàn)象在復(fù)發(fā)性患者GBM中也可見到。總體而言,這些新穎的GBM轉(zhuǎn)錄特征能夠特異性地識別腫瘤細胞,并將其層次結(jié)構(gòu)定義為穩(wěn)定的、生物學(xué)上可區(qū)分的細胞類型,從而捕捉其在復(fù)發(fā)時的進化過程,強調(diào)了CSC的重要性,并證明了其對所有GBM的普遍意義。

參考文獻
Xie, Xuanhua P et al. “Glioblastoma functional heterogeneity and enrichment of cancer stem cells with tumor recurrence.” Neuron vol. 112,24 (2024): 4017-4032.e6.
發(fā)布者:上海生物芯片有限公司
聯(lián)系電話:400-100-2131
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