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神經精神疾病治療的關鍵靶點多巴胺受體D1R結構與功能及相關實驗介紹

瀏覽次數:1486 發布日期:2024-11-15  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
多巴胺(dopamine,DA)是人體一種重要的單胺類神經遞質,參與調節中樞神經系統和外周神經系統的多種生理功能,多巴胺通過多巴胺受體(dopamine receptors, DRs)調節多種生理過程,例如獎賞、成癮、記憶和認知、新陳代謝和激素分泌、控制運動等。DRs屬于G蛋白偶聯受體,包含D1R至D5R五種類型。多種神經系統疾病與D1R的功能失調有關,包括帕金森(PD)、精神分裂癥和藥物成癮等,因此,D1R成為神經精神疾病治療研究的重要靶點

D1受體結構與功能
多巴胺是一類重要的兒茶酚胺類神經遞質,化學名稱為4-(2-乙胺基)-1,2-苯二酚,通過多巴胺受體(DRs)作用于中樞神經系統,對認識、情感、肢體運動起重要調節作用。同時,作為一種神經內分泌激素,多巴胺也可作用于外周組織,主要調節外周血管張力以及心臟和腎臟的功能

 

 
根據偶聯下游G蛋白種類的不同,多巴胺受體(DRs)可以分為D1類受體和D2類受體,它們均由大約400個氨基酸構成,分子量約為50Kd,氨基酸鏈在細胞外為N末端,在細胞內為C末端,所有亞型都穿透膜7次。D1類受體包括D1R和D5R,D2類受體則包括D2R, D3R和D4R。這兩類受體在生理功能上存在顯著差異:D1類受體激活后會上調cAMP,而D2類受體激活后則會下調cAMP。(如下圖)
 

 
D1R通過Gas/olf信號通路激活腺苷酸環化酶,促進cAMP的產生和隨后PKA的激活。一旦PKA被激活,它能夠通過直接磷酸化細胞質、細胞核和突觸膜中的底物來調節神經元功能。此外,PKA還可以通過激活或抑制次級效應器(如DARPP-32、ERK1/2和PP2A)來進一步傳遞信號。下圖為D1R的信號通路,主要是PKA介導的磷酸化依賴性(P)作用。
 

 
D1R主要分布在基底神經節、前額葉皮層中等區域,通過激活Gs/Golf和刺激cAMP的產生,調節中樞神經系統的獎賞、運動和認知。同時,它在外周組織中也發揮重要作用,包括抑制炎癥反應、維持心血管和腎臟的動態平衡等。D1R參與多種生理和行為功能,與許多精神疾病和功能障礙相關,如帕金森病、精神分裂癥、物質使用障礙等。
 
DRs與其配體結合,通過腦內幾條通路起作用:

 

 
控制行為(黑質-紋狀體通路):起始于中腦黑質止于紋狀體,決定了我們的肢體動作能否協調均衡(例如:帕金森病)。
 
獎賞系統(中腦-邊緣通路):起始于中腦,投射至位于腹側紋狀體的伏隔核,與行為動機關系密切(例如:藥物成癮性等)。
 
認知行為(中腦-皮層通路):黑質附近的腹側被蓋區(VTA),投射到前額葉、扣帶回等皮質,參與認知、思維能力的調控,使行為更加理性。
 
內分泌調節(結節-漏斗通路):從弓狀核、室周核,投射至垂體漏斗核,調控垂體激素的分泌(例如:催乳素等)。

相關藥物研發
擬多巴胺藥物:左旋多巴、卡比多巴、芐絲肼、甲基多巴肼、多巴絲肼片、卡比多巴-左旋多巴控釋片等。
 
多巴胺受體激動劑:麥角胺類(溴隱亭、培高利特、氨基麥角林、卡麥角林、麥角乙脲),非麥角類(吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀)等。
 
多巴胺受體拮抗劑:多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利等。
 
多巴胺:鹽酸多巴胺注射液等。
藥物作用機制與臨床應用疾病如下表所示:

 

格寧生物相關實驗
D1R:Gs cAMP檢測(Human/Mouse/Rat)
以人源細胞為例,下圖為HEK293 D1 Gs細胞系,過度表達D1R,用于檢測受體激動劑刺激下引起的細胞內cAMP水平升高。

 

參考文獻
  1. Jones-Tabah J , Mohammad H , Paulus E G ,et al.The Signaling and Pharmacology of the Dopamine D1 Receptor[J].Frontiers in Cellular Neuroscience, 2022, 15.DOI:10.3389/fncel.2021.806618.
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  3. Klein MO, Battagello DS, Cardoso AR, Hauser DN, Bittencourt JC, Correa RG. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases. Cell Mol Neurobiol. 2019 Jan;39(1):31-59. doi: 10.1007/s10571-018-0632-3. Epub 2018 Nov 16. PMID: 30446950.
  4. 張月戰.多巴胺的臨床應用研究進展[J].疑難病雜志,2013,12(5):401-403
發布者:上海格寧生物科技有限公司
聯系電話:4008631023
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