人類易患阿爾茨海默病的罪魁禍首：長鏈非編碼RNA

瀏覽次數：776　發布日期：2023-9-26　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

神經元丟失是阿爾茨海默病的一個決定性特征，但其潛在發生機制尚不清楚。

2023年9月14日，比利時VIB-KU魯汶腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 團隊在國際頂尖學術期刊 Science 上發表了題為：MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究論文。

該研究表明，在移植了人類或小鼠神經元的阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中，只有人類神經元表現出嚴重的阿爾茨海默病病理，包括神經原纖維纏結和神經元壞死性凋亡。而長鏈非編碼RNA-MEG3在阿爾茨海默病病變的人類神經元中被強烈上調，通過藥理或遺傳學手段下調MEG3，可挽救異種移植人類神經元中的神經元丟失。

這一發現揭示了人類神經元對阿爾茨海默病的獨特易感性，并提示了阿爾茨海默病的潛在治療靶點。

β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊、神經原纖維纏結、顆粒空泡性神經變性（GVD）和神經元丟失是阿爾茨海默病的常見病理特征。阿爾茨海默病小鼠模型是研究阿爾茨海默病的經典動物模型，但這些動物模型通常是由人工誘導的，難以解釋這些病理特征是如何相互關聯的。

事實上，一直以來，關于Aβ病理是否可以誘導tau纏結以及神經元如何在阿爾茨海默病中死亡的基本問題仍然沒有得到解答。有兩種很好的模型可以復制阿爾茨海默病的人類病理特征——3D人腦類器官，以及在小鼠大腦中異種移植人類神經元。

在這項最新研究中，研究團隊改進了先前基于Nod-SCID小鼠的異種移植模型，使用Rag2−/− (Rag2tm1.1Cgn) 免疫抑制遺傳背景和單個AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) 敲入基因來驅動Aβ病理。研究團隊將人類干細胞來源的神經祖細胞（NPCs）移植到這些含有Aβ的小鼠大腦中，兩者整合良好并發育出神經元樹突棘。移植兩個月后，異種移植的神經元已經顯示出一些成熟神經元標志物（NEUN、MAP2）和皮層標志物（CTIP2、SATB2、TBR1、CUX2）的特征。