大腦中的有氧糖酵解在衰老過程中下降，并與阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥和中風等疾病密切相關。在抑郁癥患者和動物模型的前額葉皮層（PFC）中葡萄糖代謝受損，抗抑郁治療可改善這種障礙。星形膠質細胞中糖酵解衍生的L-乳酸可以作用到神經元，并影響神經元的生存和活動，這對于睡眠-覺醒周期和記憶鞏固的維持是必要的。

2023年2月9日廣州醫科大學基礎醫學院孫向東研究團隊在Nature Communications雜志上發表文章揭示星形膠質細胞酸乳脫氫酶A通過鉀離子通道調節神經元興奮性和抑郁樣行為。

1、慢性應激降低LDHA水平

研究人員通過慢性應激模型引起小鼠出現抑郁樣行為，蛋白質組學技術發現mPFC區域差異性富集表達的蛋白主要為葡萄糖代謝和ATP代謝信號。胞外酸化速率實驗也發現這些表現抑郁樣行為小鼠存在糖酵解和糖酵解能力受損，催化L-乳酸生成的糖酵解酶乳酸脫氫酶A（LDHA)水平降低，LDHB水平沒有發生變化。

進一步通過構建基因工具鼠敲除LDHA或通過病毒特異性敲低dmPFC腦區LDHA后，可降低胞外LDHA水平，神經元放電活動減少，并引起小鼠抑郁樣行為的出現。

2、星形膠質細胞上的LDHA調控抑郁樣行為

LDHA表達在神經元和星形膠質細胞上，通過病毒策略特異性敲除星形膠質細胞上的LDHA后能夠降低神經元興奮性，引起小鼠抑郁樣行為，但在敲除興奮性神經元上的LDHA并不引起抑郁樣行為的發生。在特異性促進LDHA表達或外源性注射L-乳酸能夠明顯改善抑郁樣行為，這就表明星形膠質細胞上的LDHA在調控L-乳酸產生和抑郁樣行為中發揮重要作用。

羥基羧酸受體1（HCAR1）是L-乳酸的G蛋白偶聯受體，可調節神經元活動。然而通過病毒敲低HCAR1后并不影響小鼠在強迫游泳中的不動時間和糖水消耗率。但在敲除dmPFC腦區興奮性錐體神經元上的L-乳酸轉運體MCT2，神經元放電頻率降低，強迫游泳中的不動時間增加，糖水消耗減少。

圖2：星形膠質細胞上的LDHA調控抑郁樣行為
 

3、LDHA通過BK通道調控神經元活動

 神經元受到外界刺激而發生去極化時，鈣離子激活鉀通道，能夠促進膜的復極化。而當電位降至靜息狀態時，鉀通道未關閉，細胞進一步發生超極化。這種超極化會在100 ～ 200 ms內恢復至靜息電位，被稱為快速的后超極化(fAHP)（2）， 可受大電導鈣離子激活的鉀離子通道（BK)調控。
研究人員發現慢性暴露在L-乳酸后神經元放電頻率增加。在抑郁樣小鼠、LDHA敲除小鼠中fAHP的振幅均升高，BK通道拮抗劑可阻斷這種升高。此外，在特異性降低dmPFC腦區BK通道蛋白表達后，敲除LDHA并不引起抑郁樣行為，這就表明L-乳酸通過依賴于BK通道的fAHP調控神經元放電活動。

總結

本文發現在慢性應激后引起背內側前額葉皮層LDHA水平降低，存在代謝障礙，引起抑郁樣行為，并揭示了LDHA通過BK通道引起上述行為障礙。

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