腸道菌群-免疫系統：腸道菌群的改變促進認知障礙
美國加利福尼亞大學Christine A. Olson等人在Cell Host & Microbe（IF 21.023）發表題為“Alterations in the gut microbiota contribute to cognitive impairment induced by the ketogenic diet and hypoxia”的文章，該研究通過無菌小鼠、糞菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）等實驗證明了腸道菌群介導了生酮飲食和間歇性缺氧協同誘導認知障礙。此外，16s測序鑒定了沃氏嗜膽菌（Bilophila wadsworthia）會破壞海馬突觸可塑性、神經發生和基因表達。該研究提示復雜的遺傳、環境和社會心理因素共同導致認知障礙的發生發展過程中需要考慮腸道菌群的參與，為后續預防和治療認知障礙提供了重要理論基礎。
研究材料
無特定病原微生物的小鼠（SPF）、無菌小鼠（GF）、Th1 細胞敲除小鼠（T-bet 敲除，T-bet-/-）
技術路線
· 步驟1：生酮飲食和間歇性缺氧協同損害小鼠的認知行為；
· 步驟2：16s測序發現Bilophila wadsworthia對海馬體功能造成損傷，影響認知行為障礙；
· 步驟3：Bilophila wadsworthia促進IFNg的Th1細胞的擴增引起認知行為障礙。
研究結果
1. 生酮飲食加劇了間歇性缺氧引起的認知行為障礙
作者首先用常規飲食（CD）喂養SPF小鼠，分別放在正常供氧（Mock）和間歇性缺氧（Hyp）的常壓環境中，4天后用巴恩斯迷宮（Barnes maze）測試，對小鼠的認知行為障礙進行評估，結果發現Hyp能夠引起小鼠的認知行為障礙。
接下來，作者又喂養了一批生酮飲食（KD）的SPF小鼠，同樣放在Mock和Hyp環境中進行觀察。結果發現，在Hyp條件下，和CD小鼠相比，KD小鼠的認知行為障礙明顯更加嚴重，KD加劇了Hyp引起的認知行為障礙。
圖1 生酮飲食會增強缺氧引起的認知行為障礙
2. 腸道菌群的變化與KD-Hyp協同引起的小鼠認知行為障礙有關
環境因素，包括飲食和壓力，在塑造腸道微生物群的組成和功能方面發揮著重要作用。為了深入了解腸道微生物群是否會影響 KD-Hyp 誘導的認知行為障礙，作者給SPF小鼠喂食了抗生素（Abx），耗盡腸道菌群，然后再用KD喂養這些小鼠，放在Mock和Hyp環境中進行觀察。結果發現，腸道菌群的缺失緩解了由KD-Hyp協同引起的小鼠認知行為障礙。
為了進一步驗證該結果，作者把不同飲食下的小鼠腸道菌群定植于無菌小鼠（GF），并放在Mock和Hyp環境中觀察。結果顯示，生酮飲食下腸道菌群定植的小鼠且放在了Hyp環境中，它們的認知行為障礙更加嚴重。
圖2 腸道菌群的改變導致KD-Hyp引起的認知行為障礙
3. 生酮飲食和間歇性缺氧引起Bilophila wadsworthia的富集
為了確定可能導致 KD-Hyp 引起的認知行為異常的潛在微生物群，對喂食 KD 并暴露于 Hyp 或 Mock 的小鼠的糞便微生物進行16s擴增子測序。結果發現，Hyp的小鼠糞便中，Bilophila wadsworthia豐度更高，耳蝸形梭菌豐度更低。糞菌移植結果顯示，Bilophila wadsworthia的富集對于KD-Hyp引起認知行為障礙的作用是至關重要的。
圖3 KD-Hyp引起Bilophila wadsworthia的富集
4. Bilophila wadsworthia調節海馬體功能
海馬體是學習和記憶的關鍵部位，對飲食和缺氧壓力的改變很敏感，因此，作者研究了KD-Hyp協同條件下以及微生物群菌群對海馬體功能的影響。從KD-Mock SPF小鼠和KD-Hyp SPF小鼠，以及Bilophila wadsworthia定植的 GF 小鼠的海馬體切片獲得場電位記錄，結果發現Bilophila wadsworthia參與了KD-Hyp對海馬體生理的不良影響。
圖4 Bilophila wadsworthia參與KD-Hyp誘導的海馬體功能損傷
5. Th1細胞的擴增促進Bilophila wadsworthia誘導的認知行為障礙
前人的研究表明，Bilophila wadsworthia定植將促進產生 IFNg 的T輔助 I 型 (Th1) 細胞的擴增，并且 IFNg與體內平衡和慢性應激反應期間認知行為和海馬生理學的損傷有關。因此，作者通過流式細胞分選技術檢測了樣本中Th1細胞的水平以及在沒有Th1細胞（T-bet 敲除，T-bet-/-）情況下，Bilophila wadsworthia對認知行為障礙的影響。這些結果表明，Bilophila wadsworthia是通過引起小鼠體內表達IFNg的Th1細胞增多，從而對海馬體功能造成損傷的，進而對認知行為產生不良影響。
圖5 Th1 細胞擴增導致Bilophila wadsworthia誘導的認知行為障礙
小編小結
文章發現生酮飲食會加劇間歇性缺氧引起的認知行為障礙，并且該過程是由腸道菌群所介導。在生酮飲食和間歇性缺氧的雙重條件下，Bilophila wadsworthia顯著富集，并引起表達IFNg的Th1細胞數量增加，造成海馬體功能損傷，最終引起認知行為障礙。
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