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小分子介導嵌合抗原受體細胞擴增和體內存活

瀏覽次數:672 發布日期:2023-3-23  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

      CAR-T(chimeric antigenreceptors T)細胞療法在治療 CD19+ 的惡性淋巴瘤方面已經取得重大進展,但是對于實體瘤的治療效果卻微乎其微。導致這一差異的主要原因可能是實體瘤組織中的微環境,起到了免疫抑制(抑制 T 細胞活化)的作用。目前,用來提高 T 細胞在病人體內的擴增效率和存活時間的方法主要是細胞因子刺激(T 細胞生長因子、IL-2 等)。但是這些方法仍存在很多副作用,不能在很多病人體內廣泛應用。為了提高 CAR-T 細胞治療方案的效率,需要尋找新的誘導 T 細胞在體內擴增的方式。

      以往的研究顯示,TLRs(Toll-likereceptors)信號通路的激活可以刺激 T 細胞的活化,促進 T 細胞擴增。為了驗證 TLRs 信號通路的這一作用,研究人員設計了一個可以控制 TLRs 信號通路的分子開關 iMC(MyD88/CD40) 。iMC 由縮短的TLR 信號通路關鍵接頭蛋白 MyD88 和 CD40 融合蛋白組成,兩 iMC 分子二聚化可以成功激活下游 TLRs 信號通路和 CD40 信號通路。而兩個 iMC 分子二聚化需要經過小分子化合物 rimiducid (Rim; AP1903)的介導。Rim 是一個二聚化劑,其通過交聯FKBP 結構域起作用(圖1)。通過檢測白細胞介素 2(IL-2)和干擾素(INFγ)的產生情況,研究人員證實了二聚化的 iMC 與 CD3 信號共同作用,可以成功刺激 T 細胞的活化。

圖1. Rim 介導 iMC 激活 TLR 示意圖

        為了進一步研究 Rim 介導的 TLR 信號通路激活對于對于 CAR-T 細胞的作用,研究人員將 iMC 與 PSCA.ζ 共同轉染 T 細胞,實現對 CAR-T 細胞的共刺激信號。培育 21 天后,對 T 細胞進行分析。結果顯示,在缺乏 Rim 作用的情況下,CAR-T細胞在 1-2 周數目銳減,3 周后 T 細胞幾乎全部耗竭;而在 Rim 存在的情況下,iMC與 PSCA.ζ 共同作用,可以明顯提高 CAR-T 細胞的存活時間和擴增效率(圖2)。

圖2. Rim 介導 iMC 促進 CAR-T 細胞的存活及擴增

為了研究 Rim 介導 TLR 信號通路的激活對 CAR-T 細胞在動物體內存活的持久性,研究人員將 CAR-T 細胞注射到小鼠體內。3 周后檢測顯示,與對照組相比,Rim 存在的情況下,CAR-T 細胞在動物體內存在的時間明顯提高(圖3)。細胞水平實驗和動物水平的實驗結果證實,iMC 通過激活 TLR 信號通路,可以提高 T 細胞的擴增效率和在體內的存活時間。

圖3. Rim 介導 iMC 促進 CAR-T 細胞在體內的存活時間

 

小M 的小思考:

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域的研究熱點。目前針對免疫治療方案的研究主要集中在 CAR-T 細胞療法,抑制免疫檢查點,腫瘤微環境的干擾等方面。本篇文章顯示,小分子化合物在 CAR-T 細胞療法中可以作為有力的輔助工具。而在免疫檢查點和腫瘤微環境的研究中,小分子則發揮了更多的角色,目前已經有眾多化合物作為腫瘤免疫治療的藥物處于臨床實驗階段。小分子化合物在腫瘤免疫治療領域的積極作用值得我們期待。

 

參考文獻

[1] Foster AE, et al. Regulated Expansion andSurvival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-DependentInducible MyD88/CD40. Mol Ther. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188. 

 

相關化合物庫

 

Small Molecule Immuno-Oncology Compound Library

A unique collection of 85 bioactive tumor immunology compounds for high throughput screening (HTS) and high content screening (HCS).

 

AP1903

AP1903 (Rimiducid)是二聚化劑,其通過交聯 FKBP 結構域起作用,啟動 Fas 信號傳導,引起凋亡。

發布者:上海皓元生物醫藥科技有限公司
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