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肝微粒體CYP450酶活性種屬差異研究概述

瀏覽次數(shù):1750 發(fā)布日期:2021-11-25  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責任自負
藥物代謝研究貫穿整個新藥研發(fā)周期,從發(fā)現(xiàn)階段、臨床前開發(fā)到臨床開發(fā)和上市后均需進行相應(yīng)代謝研究。藥物代謝研究一般分為體內(nèi)代謝研究和體外代謝研究。與體內(nèi)代謝研究相比,體外代謝研究課直接觀察候選化合物與受試靶點的選擇性作用,不需要消耗大量的樣品和實驗動物,操作快速便捷,適用于代謝信息不明確的候選化合物進行高通量篩選。

 目前,體外代謝研究已被廣泛應(yīng)用于新藥早期的代謝評價中,主要涉及代謝穩(wěn)定性、代謝酶亞型研究以及代謝相互作用等,肝微粒體是其中最重要的研究工具。肝微粒體由人或動物組織通過勻漿和離心制備,富含CYP450酶,其對肝微粒體酶活性貢獻主要力量。考慮到種屬之間的外推,了解細胞色素P450酶亞家族酶活的相似性和/或差異是較為重要的,以便選擇合適的種屬用于體外和體內(nèi)研究。

迄今為止,已有許多研究比較各種屬CYP450酶活性之間的差異,但多數(shù)為2-3種種屬或者1-2種探針底物。Bogaards等人在同一個研究體系中研究了7個種屬中9種CYP450酶活性的種屬差異[1],這些亞型酶種類與FDA和CDE在有關(guān)體外藥物相互作用指導(dǎo)原則中所推薦研究的CYP450酶類別基本一致[2][3]。本文簡單介紹Bogaards等人的研究成果,以供參考。
Boddards等人研究了小鼠、大鼠、兔、狗、小型豬、猴和人微粒體中CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A、CYP4A的活性,檢測這些酶的活性依次所用探針底物為乙氧基試鹵靈(7-Ethoxyresorufin)、香豆素(Coumarin)、7-乙氧基-4-(三氟甲基)香豆素(7-Ethoxy-4-trifluoromethycoumarin)、雙氯芬酸(Diclofenac)、美芬妥因(S-mephenytoin)、丁呋洛爾(Bufuralol)、氯唑沙宗(Chlorzoxazone) 睪酮(Testosterone)、月桂酸(Lauric acid)。檢測結(jié)果見表1-表2。

表1 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19酶活檢測結(jié)果



表2 CYP2D6、CYP2E1、CYP3A、CYP4A酶活檢測結(jié)果


對結(jié)果進行分析,酶活與人較為相似的物種見表3。

表3 CYP酶活與人較為相似的物種




 肝微粒體是體外研究一個化合物的代謝(酶抑制,清除率和代謝鑒定)以及藥物-藥物相互作用的主要工具。齊氏生物提供的肝微粒體系列產(chǎn)品,每批都經(jīng)過嚴格的制備、檢測,確保批次間穩(wěn)定性,然后于凍存管包裝,10 mg/管;-80℃保存,干冰運輸。

參考文獻
[1] Bogaards JJ, Bertrand M, Jackson P, et al., Determining the best animal model for human cytochrome P450 activities: a comparison of mouse, rat, rabbit, dog, micropig, monkey and man. Xenobiotica. 2000; 30:1131-52.
[2] FDA. Guidance for Industry: In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-mediated Drug Interactions, 2020.
[3] CDE. 藥物相互作用研究指導(dǎo)原則(試行), 2021。
發(fā)布者:江蘇齊氏生物科技有限公司
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