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文獻(xiàn)解讀:活細(xì)胞成像技術(shù)助力癌癥研究——尤文氏肉瘤致癌案例

瀏覽次數(shù):632 發(fā)布日期:2025-3-20  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)


發(fā)表期刊:Nature Communications
IF:14.7
發(fā)表年份:2020
作者單位:首爾國立大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院
DOI:10.1038/s41467-024-51050-0

研究背景
液-液相分離(LLPS)有助于細(xì)胞內(nèi)無膜細(xì)胞器的形成,對各種生物過程和疾病狀態(tài)都有影響。富AT交互結(jié)構(gòu)域含蛋白1A(ARID1A)是一種染色質(zhì)重塑因子,經(jīng)常與癌癥突變相關(guān),但其功能機(jī)制在很大程度上仍然未知。研究者發(fā)現(xiàn) ARID1A 含有一個朊病毒樣結(jié)構(gòu)域(PrLD),它通過 PrLD 介導(dǎo)的 LLPS 促進(jìn)液體凝聚體的形成。在尤文氏肉瘤患者標(biāo)本中,由ARID1A LLPS形成的核凝聚物明顯升高。破壞ARID1A LLPS會導(dǎo)致尤文氏肉瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力減弱。通過全基因組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄譜分析,我們發(fā)現(xiàn) ARID1A 凝聚物定位到 EWS/FLI1 靶增強(qiáng)子,并通過在致癌靶基因上形成功能性染色質(zhì)重塑樞紐,誘導(dǎo)長程染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。總之,研究結(jié)果表明,ARID1A通過PrLD介導(dǎo)的LLPS促進(jìn)致癌潛能,為治療尤文氏肉瘤提供了一種潛在的治療方法。
 


研究目的
本研究旨在探索ARID1A的朊樣結(jié)構(gòu)域(Prion-like Domain, PrLD)如何介導(dǎo)LLPS,并揭示其在尤文氏肉瘤致癌過程中的具體作用。

研究成果
1. ARID1A的LLPS特性
  • ARID1A含有兩個朊樣結(jié)構(gòu)域(PrLD1和PrLD2),其通過芳香族殘基的多價相互作用介導(dǎo)LLPS,形成液滴狀的核內(nèi)凝聚體。
  • LLPS缺陷型突變(如ΔDD和PrLD(Y/S)突變)會完全破壞ARID1A的凝聚能力。

2. ARID1A在尤文氏肉瘤中的作用
  • 尤文氏肉瘤患者樣本中,ARID1A的核內(nèi)凝聚體顯著增多,且其蛋白水平較正常組織顯著升高。
  • 敲除ARID1A的尤文氏肉瘤細(xì)胞表現(xiàn)出增殖、遷移和侵襲能力的顯著降低。將LLPS功能恢復(fù)后,細(xì)胞的致癌潛能得以部分恢復(fù)。

3. ARID1A與EWS/FLI1的相互作用
  • ARID1A通過PrLD與尤文氏肉瘤的驅(qū)動基因融合蛋白EWS/FLI1形成共凝聚體,并協(xié)同調(diào)控其靶基因表達(dá)。
  • LLPS促進(jìn)了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的開放,增強(qiáng)了EWS/FLI1在增強(qiáng)子位點(diǎn)的結(jié)合,從而激活癌基因的表達(dá)。

4. 染色質(zhì)重塑與長距離相互作用
  • ARID1A的LLPS驅(qū)動染色質(zhì)重塑,形成活性轉(zhuǎn)錄中心,促進(jìn)EWS/FLI1靶基因的長距離相互作用及基因激活。
  • Hi-C分析顯示,LLPS缺陷導(dǎo)致尤文氏肉瘤細(xì)胞中染色質(zhì)長距離相互作用的顯著減少。

研究意義
  • 機(jī)制闡明
本研究揭示了ARID1A通過LLPS促進(jìn)尤文氏肉瘤致癌潛能的分子機(jī)制,為ARID1A作為潛在治療靶點(diǎn)提供了依據(jù)。
  • 臨床潛力
ARID1A的LLPS功能可能成為藥物干預(yù)的靶點(diǎn),例如開發(fā)針對其朊樣結(jié)構(gòu)域的抑制劑。

未來展望
未來研究可進(jìn)一步探討:

1. ARID1A LLPS在其他癌癥中的作用。

2. 針對ARID1A PrLD的藥物開發(fā)及其與現(xiàn)有治療手段的協(xié)同效應(yīng)。

3. LLPS相關(guān)基因突變?nèi)绾斡绊懓┌Y的發(fā)生與發(fā)展。

設(shè)備應(yīng)用

該實(shí)驗(yàn)中,實(shí)驗(yàn)人員使用JuLI™ Stage活細(xì)胞成像分析系統(tǒng)拍攝了 48 小時內(nèi)的細(xì)胞劃痕(傷口愈合)實(shí)驗(yàn),并使用附帶的 JuLI STAT 分析軟件進(jìn)行細(xì)胞遷移距離量化分析。
 

另一方面,實(shí)驗(yàn)人員還通過JuLI™ Stage活細(xì)胞成像分析系統(tǒng)拍攝了≥96 小時的球體細(xì)胞生長情況,以及≥48 小時的球體細(xì)胞形成和球體侵襲實(shí)驗(yàn),使用附帶的Spheroid STAT 自動球體分析軟件進(jìn)行定量分析。
 

 
 
發(fā)布者:蘇州奎克泰生物技術(shù)有限公司
聯(lián)系電話:18551209891
E-mail:lipeipei9891@quictek.com

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