液-液相分離（LLPS）有助于細(xì)胞內(nèi)無膜細(xì)胞器的形成，對各種生物過程和疾病狀態(tài)都有影響。富AT交互結(jié)構(gòu)域含蛋白1A（ARID1A）是一種染色質(zhì)重塑因子，經(jīng)常與癌癥突變相關(guān)，但其功能機(jī)制在很大程度上仍然未知。研究者發(fā)現(xiàn) ARID1A 含有一個朊病毒樣結(jié)構(gòu)域（PrLD），它通過 PrLD 介導(dǎo)的 LLPS 促進(jìn)液體凝聚體的形成。在尤文氏肉瘤患者標(biāo)本中，由ARID1A LLPS形成的核凝聚物明顯升高。破壞ARID1A LLPS會導(dǎo)致尤文氏肉瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力減弱。通過全基因組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄譜分析，我們發(fā)現(xiàn) ARID1A 凝聚物定位到 EWS/FLI1 靶增強(qiáng)子，并通過在致癌靶基因上形成功能性染色質(zhì)重塑樞紐，誘導(dǎo)長程染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。總之，研究結(jié)果表明，ARID1A通過PrLD介導(dǎo)的LLPS促進(jìn)致癌潛能，為治療尤文氏肉瘤提供了一種潛在的治療方法。
 

研究目的
本研究旨在探索ARID1A的朊樣結(jié)構(gòu)域（Prion-like Domain, PrLD）如何介導(dǎo)LLPS，并揭示其在尤文氏肉瘤致癌過程中的具體作用。

研究成果
1. ARID1A的LLPS特性

2. ARID1A在尤文氏肉瘤中的作用

3. ARID1A與EWS/FLI1的相互作用

4. 染色質(zhì)重塑與長距離相互作用

研究意義

本研究揭示了ARID1A通過LLPS促進(jìn)尤文氏肉瘤致癌潛能的分子機(jī)制，為ARID1A作為潛在治療靶點(diǎn)提供了依據(jù)。

ARID1A的LLPS功能可能成為藥物干預(yù)的靶點(diǎn)，例如開發(fā)針對其朊樣結(jié)構(gòu)域的抑制劑。

未來展望
未來研究可進(jìn)一步探討：

1. ARID1A LLPS在其他癌癥中的作用。

2. 針對ARID1A PrLD的藥物開發(fā)及其與現(xiàn)有治療手段的協(xié)同效應(yīng)。

3. LLPS相關(guān)基因突變?nèi)绾斡绊懓┌Y的發(fā)生與發(fā)展。

設(shè)備應(yīng)用

該實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)人員使用JuLI™ Stage活細(xì)胞成像分析系統(tǒng)拍攝了 48 小時內(nèi)的細(xì)胞劃痕（傷口愈合）實(shí)驗(yàn)，并使用附帶的 JuLI STAT 分析軟件進(jìn)行細(xì)胞遷移距離量化分析。
 

另一方面，實(shí)驗(yàn)人員還通過JuLI™ Stage活細(xì)胞成像分析系統(tǒng)拍攝了≥96 小時的球體細(xì)胞生長情況，以及≥48 小時的球體細(xì)胞形成和球體侵襲實(shí)驗(yàn)，使用附帶的Spheroid STAT 自動球體分析軟件進(jìn)行定量分析。