數(shù)字化轉(zhuǎn)型時代已為各行各業(yè)的第四次工業(yè)革命鋪平了道路,其中包括面向生物制藥制造的“生物制藥4.0”,其核心是在于整合先進的
過程分析技術(shù)(PAT)與
人工智能(AI)算法,實現(xiàn)從研發(fā)到生產(chǎn)的全鏈條實時監(jiān)控、精準(zhǔn)控制和主動優(yōu)化,代表了從傳統(tǒng)基于批次的事后檢驗向
質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)理念下實時質(zhì)量保證的方式轉(zhuǎn)變,并為
連續(xù)生產(chǎn)工藝(CM) 提供技術(shù)支持。
PAT:生物工藝過程理解的基石
PAT是由美國FDA倡導(dǎo)的框架,PAT工具鏈已從單一過程參數(shù)的傳感器,演變?yōu)楹w多模態(tài)過程分析儀(如在線拉曼光譜、NIR、MES)的集成體系。旨在通過實時測量關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs),提升對生產(chǎn)過程的理解與控制(FDA, 2004)。PAT核心工具的發(fā)展路徑聚焦于更高靈敏度、特異性、魯棒性及與過程的無縫集成。
PAT廣泛應(yīng)用面臨復(fù)雜生物過程干擾下的光譜解析困難(如基質(zhì)效應(yīng))、傳感器校準(zhǔn)與維護的復(fù)雜性、海量高維數(shù)據(jù)實時處理與解讀的瓶頸等挑戰(zhàn)。
人工智能(AI)算法通過解析高維異構(gòu)數(shù)據(jù)、構(gòu)建動態(tài)預(yù)測模型,
驅(qū)動PAT進入“感知-決策-控制”閉環(huán)的新階段。
AI算法:生物工藝過程的智能大腦
AI算法作為生物工藝過程的智能大腦,其選擇高度依賴于
數(shù)據(jù)特性與
應(yīng)用目標(biāo):
AI算法的核心優(yōu)勢在于其強大的模式識別、非線性建模、自適應(yīng)學(xué)習(xí)及預(yù)測能力,能有效處理PAT產(chǎn)生數(shù)據(jù),實現(xiàn)生物工藝持續(xù)控制與動態(tài)優(yōu)化。
AI+PAT:實時監(jiān)測與預(yù)測未來
深度學(xué)習(xí)驅(qū)動的連續(xù)工藝強化
基于AI算法驅(qū)動的過程分析技術(shù)(PAT)平臺,整合多源傳感器數(shù)據(jù)與實時控制策略,實現(xiàn)對生物制藥連續(xù)生產(chǎn)工藝(如灌注培養(yǎng)、連續(xù)下游純化)的閉環(huán)優(yōu)化。通過深度學(xué)習(xí)模型解析非線性過程動態(tài)(如細胞代謝狀態(tài)、產(chǎn)物關(guān)鍵質(zhì)量屬性波動),
結(jié)合先進過程控制(APC)系統(tǒng)實現(xiàn):
- 實時異常檢測(如培養(yǎng)基成分偏移、層析柱載量異常);
- 自適應(yīng)調(diào)整關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs);
- 確保產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)一致性;
- 縮短生產(chǎn)周期,降低能耗與緩沖液消耗,并符合ICH Q8/Q9質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)框架的實時放行要求。
基于大數(shù)據(jù)與數(shù)字孿生的知識管理
針對生物工藝中多元變量耦合的CQA-CPP關(guān)聯(lián)性(如細胞生長-產(chǎn)物糖基化關(guān)系),構(gòu)建
多變量分析(MVA)模型:
- 數(shù)字孿生應(yīng)用:集成生物反應(yīng)器動力學(xué)模型、純化單元操作數(shù)據(jù),構(gòu)建全流程數(shù)字化鏡像,用于預(yù)測性維護及工藝參數(shù)敏感性分析(DoE虛擬驗證);
- 大數(shù)據(jù)引擎:融合歷史批次數(shù)據(jù)與實時PAT數(shù)據(jù)流,通過機器學(xué)習(xí)建立風(fēng)險控制策略,鎖定設(shè)計空間邊界,降低工藝轉(zhuǎn)移失敗率。
自適應(yīng)預(yù)測控制系統(tǒng)
自適應(yīng)預(yù)測控制系統(tǒng)(APC)是一種先進的實時優(yōu)化控制策略。它結(jié)合了預(yù)測控制模型和在線參數(shù)估計能力,利用描述工藝動態(tài)的數(shù)學(xué)模型來預(yù)測關(guān)鍵工藝參數(shù)未來一段時間內(nèi)的變化趨勢。優(yōu)化器根據(jù)預(yù)測結(jié)果、設(shè)定的目標(biāo)以及操作約束,計算出最優(yōu)的未來控制動作序列(如補料速率、溫度設(shè)定值、通氣量等)。其
核心在于系統(tǒng)能夠持續(xù)利用在線傳感器或?qū)崟r分析儀獲取的實際工藝數(shù)據(jù),自動更新和校正其內(nèi)部預(yù)測模型的參數(shù)。這種在線學(xué)習(xí)和模型調(diào)整能力使APC能夠有效應(yīng)對生物系統(tǒng)固有的變異性(如細胞批次差異、環(huán)境擾動、模型失配),
提高工藝的穩(wěn)健性、一致性、產(chǎn)物收率和質(zhì)量。
Akwa® PAT在線過程分析系統(tǒng)
Akwa® PAT是由浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的用于關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)(CQA)持續(xù)監(jiān)測和優(yōu)化的在線過程分析系統(tǒng)。包括
Akwa®Cyte在線細胞傳感器 、Akwa®Raman在線拉曼分析儀和Akwa®UV在線純化和分離過程分析系統(tǒng),助力生物藥企通過先進的PAT技術(shù)確保產(chǎn)品質(zhì)量及一致性,從而減少浪費、降本增效、實現(xiàn)高效工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移。
盡管AI算法與PAT技術(shù)的應(yīng)用面臨克服技術(shù)集成與監(jiān)管適應(yīng)性的雙重挑戰(zhàn),但其潛力已得到廣泛認(rèn)可。通過構(gòu)建統(tǒng)一的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施、開發(fā)可解釋且魯棒穩(wěn)健的AI模型、創(chuàng)新適應(yīng)性監(jiān)管框架,并深化對生物過程機理的理解,AI-PAT融合將生物工藝從實時監(jiān)控走向預(yù)測優(yōu)化,最終
實現(xiàn)基于閉環(huán)控制的自主決策,推動生物制藥產(chǎn)業(yè)進入智能化、連續(xù)化的新紀(jì)元。
參考資料:
[1]FDA. (2004). Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. U.S. Food and Drug Administration.
浚真生命科學(xué)簡介
上海浚真生命科學(xué)有限公司是一家專注于“生物智造4.0”產(chǎn)品的高新技術(shù)企業(yè)與國家級科技型中小企業(yè)。公司擁有多領(lǐng)域交叉學(xué)科的技術(shù)團隊,核心團隊均來自于北京大學(xué)多個院系,已提交并獲得國家專利30余項,PCT授權(quán)1項。
公司深耕生物工藝制造場景,聚焦核心技術(shù):基于算法驅(qū)動的光學(xué)傳感與生物分析系統(tǒng)技術(shù)(光學(xué)編碼、非標(biāo)記成像、高光譜成像),實現(xiàn)生物工藝在線監(jiān)控與過程分析(PAT);以及基于先進的機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的智能建模工具和模型評估方法,實現(xiàn)快速而精確的特異性生物建模。
公司自主開發(fā)先進的設(shè)備、軟件和耗材,產(chǎn)品的工藝制造達到100%國產(chǎn)化率。核心產(chǎn)品包括:CytScop®系列智能細胞計數(shù)儀及Akwa®PAT系列在線過程分析產(chǎn)品(涵蓋EAS在線自動采樣系統(tǒng)、Akwa®Cyte 在線細胞傳感器、Akwa®Raman在線拉曼分析儀、Akwa®UV在線純化和分離過程分析系統(tǒng)。可廣泛應(yīng)用于疫苗、重組蛋白、單抗藥物及細胞基因治療產(chǎn)品等生物制劑的生產(chǎn)工藝開發(fā)與質(zhì)量體系優(yōu)化。
公司已順利通過ISO9001:2015質(zhì)量管理體系認(rèn)證,致力于引領(lǐng)全球生物制藥與生物制造工藝流程自動化、數(shù)字化和智能化轉(zhuǎn)型,推進生物傳感技術(shù)與生物工藝過程建模的發(fā)展和應(yīng)用。