九叔归来3魁蛊婴在线观看_男人躁女人到高潮AV_香港成人论坛_亚洲精品久久久久久偷窥_夜来香成人网_亚洲制服 视频在线观看_无毒黄站_国产传媒18精品A片一区_麻花豆传媒剧国产MV在线观看_东北60岁熟女露脸在线_国产高清视频在线观看97_一道本视频一二三区_yellow免费播放在线观看_浪漫樱花动漫在线观看官网_高清AV熟女一区_天堂在线www_亚洲第一成年人网站_黄色在线免费观看_av女优快播_久久精品99国产精品日本

English | 中文版 | 手機版 企業(yè)登錄 | 個人登錄 | 郵件訂閱
當前位置 > 首頁 > 技術(shù)文章 > cGAS 有望成為一個潛在的癌癥防治與治療靶點

cGAS 有望成為一個潛在的癌癥防治與治療靶點

瀏覽次數(shù):1088 發(fā)布日期:2023-3-23  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負

    環(huán)腺苷二磷酸腺苷合成酶(cGAS)是一種胞質(zhì) DNA 傳感器,可通過啟動 STING–IRF3-I 型 IFN 信號通路激活先天免疫信號級聯(lián)。研究人員發(fā)現(xiàn) cGAS 可抑制小鼠和人的同源重組過程。通過體內(nèi)和體外實驗結(jié)果表明,敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的損傷和腫瘤的生成。 

     研究人員通過一個針對 PC-9 細胞的 shRNA 篩選文庫,在 89 個酪氨酸激酶篩選出靶酪氨酸激酶-b 淋巴酪氨酸激酶 (B-lymphoid tyrosine kinase, BLK)。如圖 1 所示,敲低 BLK 后,明顯降低了 PC-9 細胞中 cGAS Y215 的磷酸化水平。

圖1.  DNA 損傷使得 BLK 介導(dǎo) cGAS (Y215) 磷酸化,進而導(dǎo)致 cGAS 在核內(nèi)的易位

     隨后,作者利用細胞實驗檢測了 cGAS 對于兩種DNA DSB 修復(fù)方式-同源重組和非同源末端結(jié)合的影響。如圖 2 所示,cGAS 過表達后顯著抑制 DSB 的同源重組過程,但 cGAS對非同源末端的影響與對照組相比無明顯差異。敲低 cGAS 的siRNA ,可顯著提升同源重組效率,但對非同源末端結(jié)合無明顯的影響。

 


圖2. cGAS 被召集到 DNA 的 DSB 位點且抑制同源重組過程

作者在發(fā)現(xiàn) cGAS 對同源重組有抑制作用后,又對此進行了更加深入的研究。通過免疫熒光實驗研究表明,cGAS 可顯著抑制兩種對于同源重組起決定性的因子-RPA215 和 RAD5116 的表達,從而導(dǎo)致 DNA 的損傷(如圖3 所示)。

 

圖3.cGAS 抑制 RPA215 和 RAD5116 的表達

   作者利用 co-IP 分析和無標簽生物分子相互作用實驗(Kd = 31.8 nM)均揭示了 cGAS 與poly(adp -核糖)(PAR) 之間的直接相互作用。如圖 4 所示,DNA 損傷導(dǎo)致了 PAR-介導(dǎo)的 cGAS 和 PARP1 之間的相互作用。

圖4.cGAS 通過 PAR 與 PARP1 相結(jié)合且阻斷 PARP1–Timeless 復(fù)合體的形成

    隨后,作者將 cGAS shRNA LLC 細胞和對照組細胞接種到 C57BL/6 雄性小鼠中。如實物圖所示,接種了 cGAS shRNALLC 細胞的小鼠腫瘤的體積和質(zhì)量都明顯減輕。定量統(tǒng)計,結(jié)果表明小鼠(cGASshRNA LLC)腫瘤質(zhì)量明顯降低,且與對照組相較有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5. cGAS 促進腫瘤的增殖

 

小M 的小思考:

   DNA 的損傷會造成 cGAS (tyrosine 215) 的磷酸化,介導(dǎo) B 淋巴細胞酪氨酸激酶,導(dǎo)致胞內(nèi) cGAS滯留易位。在細胞核中,斷裂的 DNA 雙鏈聚集 cGAS, cGAS 與 PARP1 結(jié)合后,阻斷 PARP1–Timeless 復(fù)合體的形成進而抑制同源重組。通過體內(nèi)和體外實驗結(jié)果表明,敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的損傷和腫瘤的生成。核內(nèi) cGAS 可抑制同源重組修復(fù)和腫瘤的生長。因此,cGAS 有望成為一個潛在的癌癥防治與治療靶點。

參考文獻

 Liu H, et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature. 2018 Nov;563(7729):131-136.

相關(guān)產(chǎn)品

Importazole

Importazole 是核轉(zhuǎn)運受體 importin-β 的小分子抑制劑。

Olaparib

Olaparib 是一種有效的 PARP 抑制劑,抑制 PARP-1 和 PARP-2 的 IC50 分別為 5 和 1 nM。 

發(fā)布者:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
聯(lián)系電話:021-58955995
E-mail:sales@medchemexpress.cn

標簽: 化合物 腫瘤
用戶名: 密碼: 匿名 快速注冊 忘記密碼
評論只代表網(wǎng)友觀點,不代表本站觀點。 請輸入驗證碼: 8795
Copyright(C) 1998-2025 生物器材網(wǎng) 電話:021-64166852;13621656896 E-mail:info@bio-equip.com
主站蜘蛛池模板: 景东| 将乐县| 巍山| 五大连池市| 堆龙德庆县| 格尔木市| 小金县| 壤塘县| 菏泽市| 嘉禾县| 滁州市| 抚顺市| 河北区| 盐源县| 绍兴县| 礼泉县| 昌乐县| 晋州市| 玉林市| 平和县| 页游| 谷城县| 灵寿县| 禹州市| 邢台县| 长乐市| 紫阳县| 嵊泗县| 象州县| 廉江市| 富阳市| 宁波市| 涟源市| 中西区| 肃宁县| 淮阳县| 红河县| 印江| 乡宁县| 东丰县| 岱山县|