抑制劑A83-01的作用機(jī)制及在干細(xì)胞與類器官培養(yǎng)中的應(yīng)用
干細(xì)胞和類器官是當(dāng)下備受矚目的兩個(gè)研究領(lǐng)域，但對(duì)于初次接觸該領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)人員而言，往往要面對(duì)的難題是如何高效的完成類器官和干細(xì)胞的培養(yǎng)，以及種類眾多的小分子調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞因子該如何選擇。AbMole為大家介紹一款在上述兩個(gè)領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛的明星分子-A 83-01（AbMole，M5037），它是一種強(qiáng)效的TGF-β I 型受體抑制劑，常被用于誘導(dǎo)干細(xì)胞重編程、維持干細(xì)胞的自我更新、誘導(dǎo)類器官成型、維持類器官的穩(wěn)定性。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、A 83-01的作用機(jī)制
A 83-01（AbMole，M5037）能夠特異性地結(jié)合TGF-β I型受體（如ALK5、ALK4和ALK7），從而抑制這些受體的活性。TGF-β信號(hào)通路在細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。A 83-01通過(guò)阻斷TGF-β信號(hào)通路，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的這些生物學(xué)行為，為干細(xì)胞和類器官的研究提供了有力的工具。
圖 1. TGF-β受體及其相關(guān)的信號(hào)通路示意圖[1]
二、A 83-01的研究應(yīng)用
1.A 83-01誘導(dǎo)干細(xì)胞的重編程
在干細(xì)胞研究中，A 83-01（AbMole，M5037）被廣泛用于促進(jìn)細(xì)胞的重編程。研究表明，A 83-01能夠用于小鼠成纖維細(xì)胞的重編程。并且通過(guò)抑制TGF-β信號(hào)通路，A 83-01減少了細(xì)胞在重編程過(guò)程中因TGF-β信號(hào)激活而產(chǎn)生的分化壓力，從而促進(jìn)了細(xì)胞向多能狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。
2.A 83-01維持干細(xì)胞多能性和自我更新能力
干細(xì)胞的多能性和自我更新能力是干細(xì)胞研究和應(yīng)用的基礎(chǔ)。然而在培養(yǎng)過(guò)程中可能會(huì)面臨著干性丟失的問(wèn)題。A 83-01（AbMole，M5037）通過(guò)有效阻斷TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，減少干細(xì)胞的分化趨勢(shì)，維持其多能性和自我更新能力。在干細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中，添加合適濃度的 A 83-01，能夠延長(zhǎng)干細(xì)胞在體外的培養(yǎng)時(shí)間，保持其未分化狀態(tài)，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供穩(wěn)定、優(yōu)質(zhì)的細(xì)胞來(lái)源。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
3.A 83-01促進(jìn)類器官培養(yǎng)成型
A 83-01（AbMole，M5037）可以促進(jìn)類器官的形成和維持其穩(wěn)定性。研究表明，A 83-01能夠用于肝臟類器官[2]、前列腺類器官[3]、胃及腸道類器官的長(zhǎng)期培養(yǎng)[3]。在類器官的具體培養(yǎng)方案中，A 83-01（AbMole，M5037）常與Y-27632（AbMole，M1817）、CHIR99021（AbMole，M1692）、DAPT（AbMole，M1746）、Forskolin（AbMole，M2191）等組成“黃金搭檔”，調(diào)控類器官的細(xì)胞分化和功能。
三、范例詳解
1.Cancer Cell. 2024 Apr 8;42(4):535-551.e8.
北京大學(xué)和鄭州大學(xué)的科研人員在上述文章中，構(gòu)建了一個(gè)大規(guī)模的原發(fā)性肝癌（PLC）類器官生物庫(kù)，實(shí)驗(yàn)人員利用該生物庫(kù)進(jìn)行了基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的分析，以綜合剖析PLC的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，并進(jìn)行了藥物敏感性篩選。在實(shí)驗(yàn)中，科研人員還發(fā)現(xiàn)了具有預(yù)測(cè)性的分子生物標(biāo)志物，并且證明c-Jun可通過(guò)JNK和β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)PLC對(duì)lenvatinib的耐藥，c-Jun抑制劑和lenvatinib之間表現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)。在上述大規(guī)模類器官培養(yǎng)中，實(shí)驗(yàn)人員使用了來(lái)自AbMole的A 83-01（AbMole，M5037）。
圖 2. 基于原發(fā)性肝癌（PLC）構(gòu)建的類器官及其H&E、免疫熒光染色[4]
2.Chemical Engineering Journal 514 (2025) 162930.
北京大學(xué)和西安交通大學(xué)的科研人員開發(fā)了一種結(jié)合ZnO納米顆粒和工程細(xì)胞膜的核殼納米顆粒系統(tǒng)Z@CMDH，并將其用于抑制骨肉瘤（OS）。在細(xì)胞內(nèi)，該納米系統(tǒng)中的DPβCD外殼可消耗腫瘤細(xì)胞膜中的膽固醇進(jìn)而增加細(xì)胞剛度，這種耗竭會(huì)破壞脂筏的穩(wěn)固性，降低了PD-L1在細(xì)胞膜上的穩(wěn)定性，減弱腫瘤細(xì)胞對(duì)毒性T細(xì)胞（CTL）的抵抗力，抑制PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)，并損害細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力。另一方面，ZnO 納米顆粒可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。而在細(xì)胞外，透明質(zhì)酸酶介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解降低了腫瘤組織的剛度，以抵消CTL中Piezo1介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷能力抑制。這種雙重調(diào)節(jié)可協(xié)同增強(qiáng)免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤抑制和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。在體外和體內(nèi)，Z@CMDH + αPDL1顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，減少轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)ICD。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和類固醇代謝分析揭示了腫瘤相關(guān)通路的改變，包括免疫原性途徑的上調(diào)和類固醇代謝的調(diào)節(jié)，再次證實(shí)了生物力學(xué)調(diào)節(jié)和免疫檢查點(diǎn)抑制的協(xié)同作用。在文章中，實(shí)驗(yàn)人員還構(gòu)建了一種OS腫瘤類器官，并將其與淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，以驗(yàn)證上述納米系統(tǒng)的效果和機(jī)制，在類器官培養(yǎng)過(guò)程中，科研使用了由AbMole提供的A 83-01（AbMole，M5037）和Y-27632（AbMole，M1817）[5]。
圖 3. Z@CMDH在腫瘤類器官和PBMC共培養(yǎng)中的效果評(píng)價(jià)[5]
參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] A. Vander Ark, J. Cao, X. Li, TGF-β receptors: In and beyond TGF-β signaling, Cellular signalling 52 (2018) 112-120.
[2] Y. Hu, X. Hu, J. Luo, et al., Liver organoid culture methods, Cell & bioscience 13(1) (2023) 197.
[3] Therese Seidlitz, Bon-Kyoung Koo, Daniel E. Stange, Gastric organoids—an in vitro model system for the study of gastric development and road to personalized medicine, Cell Death & Differentiation 28(1) (2021) 68-83.
[4] H. Yang, J. Cheng, H. Zhuang, et al., Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer, Cancer cell 42(4) (2024) 535-551.e8.
[5] Linbang Wang, Ziyu Wang, Xuan Fu, et al., Intracellular and extracellular stiffness regulation in osteosarcoma: Overcoming mechano-immune checkpoints to enhance anti-osteosarcoma immunity, Chemical Engineering Journal 514 (2025) 162930.
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