特異性KRAS G12D抑制劑在癌癥治療中的應用
瀏覽次數:142 發布日期:2025-7-21
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在過去 40 年的藥物靶向研究中,KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) 一直被認為是 “不可成藥”靶點。近年來,針對 KRAS 的直接靶向藥物取得了令人驚訝的進展,尤其是 KRAS G12C 抑制劑,如Sotorasib (AMG510),Adagasib (MRTX849) 和Fulzerasib (GFH925),在臨床試驗中取得了令人鼓舞的結果。然而,與其他靶向治療相比,它們的療效有限。雖然 G12C 是非小細胞肺癌 (NSCLC) 中的主要 KRAS 突變亞型,但是,G12D 在結直腸癌 (CRC) 和胰腺導管腺癌 (PDAC) 中更為普遍存在。這些事實促使人們去開發更多靶向非 KRAS G12C 突變的抑制劑。
Section.01
KRAS 突變和癌癥
KRAS 基因突變在癌癥中頻發,包括胰腺導管腺癌、非小細胞肺癌和結直腸癌等[1][2]。最常發生的激活突變是在密碼子 12 (G12)、13 (G13)、和 61 (Q61)上的單核苷酸置換,其中絕大多數突變發生在 G12 上,G12D、G12C 和 G12V 則是最常見的突變亞型[2][3]。G12C 突變阻斷 GAP 與 KRAS 的結合,從而抑制 GTP 水解并將 G12C 突變體 KRAS 鎖定在其活性狀態。活性 KRAS 通過 MAPK 和 PI3K 途徑誘導信號轉導,促進細胞增殖、生長和存活,從而促進腫瘤發生[1][4]。G12V 是第二常見的 KRAS 突變,它會導致 MAPK 通路的異常激活,并促進腫瘤的發生和轉移。

圖 1. RAS 突變在各種主要癌癥類型中的發生率[5]。
A.不同主要癌癥類型中 KRAS (綠色), HRAS (黃色),和 NRAS (粉色) 突變頻率的分布情況。 B. KRAS 突變亞型在癌癥中的發生頻率:上為非小細胞肺癌;中為胰腺導管腺癌;下為結直腸癌。
KRAS 屬于大鼠肉瘤病毒癌基因 (Rat sarcoma viral oncogene family, RAS) 的家族成員之一,可將 GTP 水解為 GDP。在正常生理條下,在非活性 GDP 結合狀態和活性 GTP 結合狀態之間循環,將細胞外信號轉導至細胞內部。受體酪氨酸激酶 (RTK) 激活后,鳥苷酸交換因子 (GEF) 與 KRAS 結合并促進結合的 GDP 交換為 GTP,從而將 KRAS 切換到活性狀態[6]。GAPs 通過加強 GDP 和 KRAS 之間的結合來維持 KRAS 的非活性狀態。

圖 2. RAS 信號通路[5]。
受體酪氨酸激酶(RTKs)通過促進 GEF(如 SOS1)將 GDP 換成 GTP 的過程來促進 RAS 蛋白的激活。活躍的 RAS 會驅動眾多促癌通路。
Section.02
成功靶向 KRAS G12C
KRAS 體積較小,表面光滑,導致小分子難以與 KRAS 結合。KRAS 表面除了 GTP 結合袋外,沒有其他區域可以與小分子結合,但靶向 GTP 結合袋相當困難[1]。因此長久以來 KRAS 都被認為是 “不可成藥” 的靶點。
switch-II 口袋的發現促進了臨床應用的特異性 KRAS 抑制劑的發展,目前特異性 KRAS G12C 的抑制劑已被引入臨床實踐,其中 Sotorasib (AMG510) 和 Adagasib (MRTX849) 分別于 2021 年和 2022 年被 FDA 批準上市, Fulzerasib (GFH925) 在 2024 年首次獲得中國批準。這 3 種藥物被用于 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的治療。
Sotorasib 和 Adagasib 的單藥治療在結直腸癌中的客觀緩解率 (ORR) 均顯著低于非小細胞肺癌。研究表明 EGFR 的激活是導致結直腸癌緩解率較低的原因之一,而同時使用 EGFR 抑制劑與 BRAF 抑制劑聯合治療則能夠克服這一問題[7]。Sotorasib 與 Panitumumab (一種 EGFR 抑制劑) 聯合使用可將無進展生存期 (PFS) 提高至 5.6 個月,而接受 trifluridine-tipiracil (三氟尿苷-替吡嘧啶) 或 Regorafenib (多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑,抑制 VEGFR1/2/3,PDGFRβ,Kit,RET 和 Raf-1) 治療的 KRAS G12C 突變型晚期結直腸癌患者組的 PFS 僅為 2.2 個月[8]。Adagrasib 與 Cetuximab (一種 EGFR 抑制劑) 聯合使用時,客觀緩解率也有所提高,達到 30.2%[9];谶@些發現,FDA 于 2024 年批準了這種聯合療法用于 KRAS G12C 突變型結直腸癌。
此外,目前幾種間接的泛 KRAS 抑制劑(通過靶向調節 KRAS 活性的蛋白來實現調控 KRAS 活性) 正在臨床開發階段。勃林格殷格翰宣布了一種 SOS1(一種鳥嘌呤核苷酸交換因子) 抑制劑 BI-1701963 正處于臨床一期試驗階段,它可以破壞 SOS1 介導的 KRAS 的核苷酸交換。此外,鑒于 SHP2 在 KRAS 激活過程中發揮了不可或缺的作用,一些 SHP2 抑制劑(如 TNO155、RMC-4630 和 JNJ-3068) 正在進行早期臨床試驗[10]。
表 1. FDA 批準的 KRAS G12C 抑制劑臨床試驗

縮寫詞: objective response rate (ORR); progression-free survival (PFS); disease control rate (DCR); overall survival (OS).
Section.03
KRASG12D 抑制劑
由于其他 KRAS 突變的高流行率,針對其他突變選擇性抑制劑以及泛 KRAS 抑制劑的開發也在進行中,一部分新型 KRAS 抑制劑正在進行臨床試驗。特別是 KRAS G12D 已成為開發新型抑制劑的方向,因為該突變占所有 KRAS 突變的約 28%,并且是胰腺導管腺癌和結直腸癌中最常見的突變[5]。目前,還沒有獲得 FDA 批準的針對 KRAS G12D 的特異性抑制劑, KRAS G12D 突變的癌癥代表著一個重要的未滿足的醫療需求。
圖 3. 臨床在研的 RAS 抑制劑[5]。
靶向 G12C 的抑制劑共價結合到 KRAS G12C 突變體中的半胱氨酸殘基,使蛋白質穩定在非活性的 GDP 結合狀態。遺憾的是,這一策略不適用于 KRAS G12D,因為 KRAS G12D 突變體中的天冬氨酸殘基的羧基親核性弱于半胱氨酸的巰基[2]。這種差異導致了如 MRTX849 等化合物對 KRAS G12C 具有顯著作用,但對 KRAS G12D 沒有影響。
由于無法直接靶向,Mirati Therapeutics 公司基于 MRTX849 的結構將烯酰胺基團替換為哌嗪基團開發出了 MRTX1133[2][3]。MRTX1133 的哌嗪基團與 KRAS G12D 的天冬氨酸殘基之間形成離子鍵從而實現非共價結合。MRTX1133 與 KRAS G12D 的非共價結合阻止了核苷酸交換和效應 RAF 的結合,抑制了 KRAS 下游通路激活所必需的蛋白質-蛋白質相互作用[2][3]。由于 MRTX-1133 的設計是基于 MRTX849 的結構,因此其他靶向 G12C 的藥物也可以經過修飾,使其對 G12D 突變的癌癥具有反應性。

圖 4. KRAS 突變抑制劑與 KRAS 結合示意圖[2]。
A. AMG510 與 KRAS G12C 的 Switch-II 口袋(紫色)結合;B. MRTX1133 與 KRAS G12D 結合。
RMC-9805 的開發策略與 MRTX1133 不同。RMC-9805 首先在 KRAS G12D 與親環素 A 之間形成非共價鍵,從而形成 KRAS、親環素 A 和 RMC-9805 的三元復合物,導致 RMC-9805 與天冬氨酸緩慢地共價結合,阻斷 KRAS 效應蛋白的不可逆下游結合[3]。這種相互作用通過破壞 KRAS G12D 的下游信號效應分子 (如 RAF),選擇性且持續地修飾 KRAS G12D,從而誘導細胞凋亡并抑制細胞增殖。
在接受至少 14 周 RMC-9805 治療的 KRAS G12D 突變的胰腺導管腺癌患者中,客觀緩解率 (ORR) 為 30% (n=12),疾病控制率 (DCR) 為 80% (n=32)[11]。此外,RMC-9805 顯示出了出色的安全性特征,并且在不同劑量下總體耐受性良好。這些結果表明,RMC-9805 具有令人鼓舞的臨床表現。

圖 5. RMC-9805 對胰腺導管腺癌患者具有抗腫瘤活性[11]。
MRTX1133 和 RMC-9805 只在 KRAS G12D (ON;GTP 結合) 處于活性狀態時與其結合。相比之下,VS-7375 (GFH375) 在活性狀態和非活性狀態 (OFF;GDP 結合) 下都能與 KRAS G12D 結合。因此,與僅在活性狀態或僅在非活性狀態下抑制 KRAS G12D 的化合物相比,VS-7375 更有可能更完全地抑制 KRAS G12D 信號傳導和腫瘤生長。VS-7375 在體內多種 KRAS G12D 腫瘤模型中作為單藥或與包括 cetuximab 在內的其他抗癌藥物聯合使用時都表現出良好的抗腫瘤活性[12]。這些結果支持對 VS-7375 用于治療 KRAS G12D 突變癌癥患者的臨床評估。

圖 7. 使用 VS-7375 或 cetuximab 治療接種了 LS513, AsPC-1 或 LU876 細胞(KRAS G12D 突變)的小鼠[12]。
其他 KRAS G12D 抑制劑包括 HRS-4642、TH-Z835、JAB-22000 和 ERAS-4 等也正在開發。還有一種 KRAS G12D 降解劑 ASP3082 通過將 KRAS G12D 與 E3 泛素連接酶結合促進蛋白降解[3]。
Section.04
小結
特異性 KRAS G12C 抑制劑改變了 KRAS 突變癌癥的治療格局,使許多 KRAS 突變癌癥患者受益。不幸的是,對 KRAS 抑制劑的先天和獲得性耐藥阻礙了它們的發展,使這些新藥的療效降低甚至無效。作為常見的 KRAS 突變之一。KRAS G12D 驅動高度免疫抑制的腫瘤微環境,并表現出強大的致癌潛力。因此,開發 KRAS G12D 抑制劑以及其他泛 KRAS 抑制劑是 KRAS 靶向治療的新方向。
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[1] Huang, Lamei et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 15;6(1):386.
[2] Zhu, Chunxiao et al. Mol Cancer. 2022 Aug 4;21(1):159.
[3] Zeissig, Mara N et al. Trends Cancer. 2023 Nov;9(11):955-967.
[4] O'Sullivan, Éabha et al. Cancers (Basel). 2023 Mar 7;15(6):1635.
[5] Isermann, Tamara et al. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116.
[6] Toribio, María Luisa, and Sara González-García. Int J Mol Sci. 2023 Jan 10;24(2):1383.
[7] Prahallad, Anirudh et al. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3.
[8] Fakih, Marwan G et al. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139.
[9] Yaeger, Rona et al. Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):982-993.
[10] Hofmann, Marco H et al. Cancer Discov. 2022 Apr 1;12(4):924-937.
[11] Pancreatic Cancer Update. Retrieved October 25, 2024.
[12] VS-7375 (GFH375): An oral, selective KRAS G12D (ON/OFF) inhibitor with potent anti-tumor efficacy as single agent and in combination with other anticancer therapies in preclinical models.
