輔酶A及其衍生物、代謝因子助力調(diào)控多種疾病
在疾病的舞臺上，輔酶 A 絕對是穩(wěn)坐 C 位！不僅自己業(yè)務(wù)能力爆表，還帶火了一整個"輔酶 A 家族"——乙酰輔酶 A、琥珀酰輔酶 A，個個都是實力佼佼者。今天小 M 就帶大家來認識一下輔酶 A 家族~
輔酶 A (CoA) 是人體代謝過程的關(guān)鍵調(diào)控因子，深度參與三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)代謝及蛋白質(zhì)修飾等生化反應(yīng)。其代謝調(diào)控作用與多種病理機制密切相關(guān)：在癌癥研究中通過參與能量代謝影響腫瘤進展，在心血管疾病中調(diào)控脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及線粒體功能，而在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，CoA 依賴性代謝異常更與阿爾茨海默病、帕金森病及亨廷頓病的病理進程呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 CoA 代謝網(wǎng)絡(luò)在疾病發(fā)生發(fā)展中的多維調(diào)控價值。
Section.02
輔酶 A 與心血管疾病
肝臟和腎臟是參與人類代謝和排毒的重要器官，通過其代謝和調(diào)節(jié)功能對心血管健康產(chǎn)生影響。肝功能的損害會導(dǎo)致肝內(nèi)膽固醇的積累，從而導(dǎo)致諸如高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化等心血管疾病。
低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 是動脈粥樣硬化心血管疾病 (ASCVD) 的關(guān)鍵標(biāo)記，其合成途徑涉及乙酰-COA，HMG-COA，最終形成 LDL-C。心血管疾病的調(diào)節(jié)機制與酮體的合成也有復(fù)雜的相關(guān)性，酮體的合成由 CoA 介導(dǎo)，HMGCS2 是位于線粒體中的限速酶，通過促進 HMG-COA 的產(chǎn)生來參與酮體的合成。
β-Hb 主要在肝臟的線粒體基質(zhì)中合成，隨后進入血液以運輸?shù)礁鞣N組織和器官。丙酮酸進入線粒體，并經(jīng)歷轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A，在乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 的影響下，該 CoA 進一步轉(zhuǎn)化為 Malonyl-CoA，同時促進脂肪酸合酶 (FAS) 的合成。
Section.03
輔酶 A 與神經(jīng)退行性疾病
膽固醇代謝紊亂可能與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。細胞內(nèi)膽固醇水平通過四個過程受到嚴(yán)格調(diào)控：從頭合成、攝取、外排和儲存。膽固醇合成主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行，首先由不可逆限速酶 HMG-CoA 合成酶催化乙酰輔酶 A (Acetyl-CoA) 轉(zhuǎn)化為羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA)。隨后 HMG-CoA 還原酶 (HMGCR) 將 HMG-CoA 依次轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸、角鯊烯和羊毛固醇，構(gòu)成甲羥戊酸代謝通路。在腦膽固醇合成中，羊毛固醇通過兩種途徑參與代謝：星形膠質(zhì)細胞中的布洛赫途徑 (Bloch pathway) 和神經(jīng)元中的坎達奇-羅素途徑 (Kandutsch-Russell pathway)。合成的膽固醇以脂滴形式儲存，并可轉(zhuǎn)運至血漿脂蛋白參與其他物質(zhì)合成。成年神經(jīng)元合成膽固醇的效率低于星形膠質(zhì)細胞，腦內(nèi)膽固醇水平失衡可能促進阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。
Section.04
小結(jié)
輔酶 A 及其衍生物在生物體內(nèi)具有多種作用，包含能量代謝、治療疾病、提高免疫力、降低藥物毒副作用等，是人體代謝過程的關(guān)鍵調(diào)控因子。
[1] Frederica L. Theodoulou, et al.Coenzyme A and Its Derivatives in Cellular Metabolism and Disease[J].Biochem. Soc. Trans. (2014) 42, 1025-1032.
輔酶 A (CoA) 是人體代謝過程的關(guān)鍵調(diào)控因子，深度參與三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)代謝及蛋白質(zhì)修飾等生化反應(yīng)。其代謝調(diào)控作用與多種病理機制密切相關(guān)：在癌癥研究中通過參與能量代謝影響腫瘤進展，在心血管疾病中調(diào)控脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及線粒體功能，而在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，CoA 依賴性代謝異常更與阿爾茨海默病、帕金森病及亨廷頓病的病理進程呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了 CoA 代謝網(wǎng)絡(luò)在疾病發(fā)生發(fā)展中的多維調(diào)控價值。
圖 1. CoA 研究中的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和事件[1]。
Section.01
輔酶 A 與癌癥研究
代謝過程失調(diào)涉及多種物質(zhì)代謝紊亂，對癌癥的發(fā)生和發(fā)展具有促進作用。乙酰輔酶 A (Acetyl-CoA) 的代謝調(diào)控由 ACSS2、ACLY 和 ACC 三種關(guān)鍵酶共同完成，這些酶對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生重要影響。細胞通過酰基輔酶 A 短鏈合成酶 (ACSS)、ATP 檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 調(diào)控乙酰輔酶 A 代謝，進而影響脂肪酸 (FAs)、丙酮酸合成及脂質(zhì)代謝、三羧酸循環(huán) (TCA) 及組蛋白乙酰化修飾——這些過程對癌細胞增殖和存活至關(guān)重要。
在缺氧和營養(yǎng)匱乏條件下，癌細胞釋放缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF)，作為乙酰輔酶A代謝的核心調(diào)節(jié)器，通過代謝流向促進腫瘤生長。刺猬酰基轉(zhuǎn)移酶 (Hhat)、琥珀酰輔酶 A (Succinyl-CoA) 及羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA) 則調(diào)控其他輔酶 A 代謝支路。其中 HMG-CoA 經(jīng) HMG 還原酶催化生成甲羥戊酸，激活甲羥戊酸代謝途徑，該通路通過蛋白異戊烯化修飾影響多條致癌信號軸，凸顯輔酶 A 代謝在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。
圖 2. 癌癥中 CoA 代謝的雙重調(diào)控機制[2]。
Condition A 專指癌癥中乙酰輔酶 A（Acetyl-CoA）的代謝調(diào)控，Condition B 則涵蓋其他輔酶 A（CoA）代謝類型。實線箭頭表示代謝促進作用，鈍箭頭表示抑制作用。
Condition A 專指癌癥中乙酰輔酶 A（Acetyl-CoA）的代謝調(diào)控，Condition B 則涵蓋其他輔酶 A（CoA）代謝類型。實線箭頭表示代謝促進作用，鈍箭頭表示抑制作用。
Section.02
輔酶 A 與心血管疾病
肝臟和腎臟是參與人類代謝和排毒的重要器官，通過其代謝和調(diào)節(jié)功能對心血管健康產(chǎn)生影響。肝功能的損害會導(dǎo)致肝內(nèi)膽固醇的積累，從而導(dǎo)致諸如高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化等心血管疾病。
低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 是動脈粥樣硬化心血管疾病 (ASCVD) 的關(guān)鍵標(biāo)記，其合成途徑涉及乙酰-COA，HMG-COA，最終形成 LDL-C。心血管疾病的調(diào)節(jié)機制與酮體的合成也有復(fù)雜的相關(guān)性，酮體的合成由 CoA 介導(dǎo)，HMGCS2 是位于線粒體中的限速酶，通過促進 HMG-COA 的產(chǎn)生來參與酮體的合成。
β-Hb 主要在肝臟的線粒體基質(zhì)中合成，隨后進入血液以運輸?shù)礁鞣N組織和器官。丙酮酸進入線粒體，并經(jīng)歷轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A，在乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 的影響下，該 CoA 進一步轉(zhuǎn)化為 Malonyl-CoA，同時促進脂肪酸合酶 (FAS) 的合成。
圖 3. 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)，β-羥基丁酸（β-HB）和脂肪酸（FA）的合成[2]。
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輔酶 A 與神經(jīng)退行性疾病
膽固醇代謝紊亂可能與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展存在關(guān)聯(lián)。細胞內(nèi)膽固醇水平通過四個過程受到嚴(yán)格調(diào)控：從頭合成、攝取、外排和儲存。膽固醇合成主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行，首先由不可逆限速酶 HMG-CoA 合成酶催化乙酰輔酶 A (Acetyl-CoA) 轉(zhuǎn)化為羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA)。隨后 HMG-CoA 還原酶 (HMGCR) 將 HMG-CoA 依次轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸、角鯊烯和羊毛固醇，構(gòu)成甲羥戊酸代謝通路。在腦膽固醇合成中，羊毛固醇通過兩種途徑參與代謝：星形膠質(zhì)細胞中的布洛赫途徑 (Bloch pathway) 和神經(jīng)元中的坎達奇-羅素途徑 (Kandutsch-Russell pathway)。合成的膽固醇以脂滴形式儲存，并可轉(zhuǎn)運至血漿脂蛋白參與其他物質(zhì)合成。成年神經(jīng)元合成膽固醇的效率低于星形膠質(zhì)細胞，腦內(nèi)膽固醇水平失衡可能促進阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。
圖 4. 神經(jīng)退行性疾病中 CoA 代謝的示意圖[2]。
Section.04
小結(jié)
| 產(chǎn)品推薦 |
| HMG-CoA disodium hydrate 是 HMG 輔酶 A 的二鈉鹽化合物，是合成萜烯、酮體的關(guān)鍵中間體，在體內(nèi)參與酯類代謝，是膽固醇合成的前體，可耦連 LDL 受體調(diào)節(jié)膽固醇合成。 |
| Acetoyl-CoA triammonium 是 Acetoyl-CoA 的三氨衍生物，一種具有膜非滲透性的中樞代謝中間體，參與 TCA 循環(huán)和氧化磷酸化代謝過程。通過向目標(biāo)氨基酸殘基提供 (唯一供體) 乙酰基團，來完成蛋白質(zhì)的翻譯后乙酰化反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)各種細胞機制。Acetyl-CoA 也是脂質(zhì)合成的關(guān)鍵前體。 |
| Malonyl CoA tetralithium 是脂肪酸生物合成的底物和脂肪酸氧化抑制劑。Malonyl CoA tetralithium 也是線粒體肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 1 (CPT) (mitochondrial carnitine palmitoyltransferase (CPT) 1) 的可逆抑制劑。 |
| Butyryl-Coenzyme A lithium hydrate Butyryl-Coenzyme A lithium hydrate 可以合成 Butyric acid 或丁酸鹽。 |
| 26:0 Coenzyme A 26:0 Coenzyme A (Hexacosanoyl coenzyme A triammonium) 是一種輔酶 A，可以作為 1-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基轉(zhuǎn)移酶異構(gòu)體 11 (AGPAT11) 的底物。 |
[1] Frederica L. Theodoulou, et al.Coenzyme A and Its Derivatives in Cellular Metabolism and Disease[J].Biochem. Soc. Trans. (2014) 42, 1025-1032.
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