研究背景與技術挑戰
腦機接口技術的興起
腦機接口技術通過在大腦皮層植入微電極，直接與中樞神經系統建立接口，以實現對神經元活動的實時調控。這一技術在恢復失明患者的視覺、治療帕金森病、癲癇等疾病方面取得了顯著進展。例如，通過在視覺皮層進行ICMS，研究人員成功地在盲人患者的大腦中誘導出光幻視，從而恢復了基本的視覺功能。然而，盡管在臨床前研究中取得了令人鼓舞的結果，但在臨床應用中，ICMS仍然面臨諸多挑戰。其中最為突出的問題之一是，長期植入的電極會導致局部神經元退化和結構重組，進而影響腦機接口設備的性能。

神經血管單元的重要性
神經血管單元（NVC）是大腦維持正常功能的關鍵機制之一。當神經元活動增加時，局部腦血流會迅速增加，以滿足神經元的代謝需求。這一過程涉及多種細胞類型和分子信號通路的復雜相互作用。血管平滑肌細胞（VMC）是NVC的關鍵調節因子，其收縮和舒張直接控制著腦血流的變化。細胞內鈣離子（Ca2+）水平是調節VMC收縮和舒張的關鍵因素。然而，目前對于ICMS如何影響NVC的具體機制尚不清楚。特別是高強度ICMS是否會導致神經血管單元失調，進而影響腦機接口的長期功能，這一問題亟待解決。

成像技術的挑戰
為了深入研究ICMS對神經血管單元的影響，需要先進的成像技術來實時觀察神經元活動和腦血流的變化。傳統的成像方法，如功能性磁共振成像（fMRI）和正電子發射斷層掃描（PET），雖然可以提供大腦活動的整體圖像，但其空間和時間分辨率有限，難以捕捉到微小的神經血管變化。近年來，隨著寬場成像（WFI）、激光散斑成像（LSI）和雙光子顯微鏡（TPM）等新技術的發展，研究人員能夠以更高的分辨率和靈敏度觀察活體大腦中的神經元活動和血管變化。這些技術為研究ICMS對神經血管單元的影響提供了有力的工具。

技術創新與應用
多模態成像技術的融合
在這項研究中，研究人員采用了多種先進的成像技術，包括寬場成像（WFI）、激光散斑成像（LSI）和雙光子顯微鏡（TPM），以全面研究ICMS對神經血管單元的影響。WFI可以實時觀察神經元的鈣離子活動，LSI可以測量局部腦血流的變化，而TPM則可以精確觀察血管平滑肌細胞（VMC）中的鈣離子信號和血管直徑的變化。通過將這些技術相結合，研究人員能夠在活體小鼠大腦中同時觀察神經元活動和腦血流的變化，從而更全面地理解ICMS對神經血管單元的影響。

轉基因小鼠模型的應用
為了更深入地研究ICMS對神經血管單元的影響，研究人員使用了多種轉基因小鼠模型。這些小鼠模型在神經元或血管平滑肌細胞中表達了鈣離子熒光指示劑，如GCaMP6和GCaMP8。這些熒光指示劑可以實時報告細胞內鈣離子水平的變化，從而為研究人員提供了觀察神經元活動和血管平滑肌細胞反應的窗口。通過使用這些轉基因小鼠模型，研究人員能夠更精確地研究ICMS對神經血管單元的影響，并揭示其潛在的分子機制。

神經血管單元的定量分析
在這項研究中，研究人員通過多種成像技術對神經血管單元進行了定量分析。他們測量了不同刺激強度下神經元活動和腦血流的變化，并分析了這些變化的空間和時間特征。通過將神經元活動和腦血流的變化進行對比，研究人員發現，在低刺激強度下，神經元活動和腦血流的變化具有較好的一致性；而在高刺激強度下，神經元活動和腦血流的變化則出現了明顯的時空不匹配。這一發現為優化ICMS刺激參數提供了重要的依據。

成像實驗與結果分析
實驗設計與方法
研究人員在活體小鼠大腦中進行了ICMS實驗，以研究其對神經血管單元的影響。他們使用了多種轉基因小鼠模型，并結合了寬場成像（WFI）、激光散斑成像（LSI）和雙光子顯微鏡（TPM）等成像技術。實驗中，研究人員通過微電極向小鼠大腦皮層施加不同強度的電流刺激，并實時觀察神經元活動和腦血流的變化。他們測量了神經元鈣離子活動、腦血流指數（BFI）和血管平滑肌細胞（VMC）中的鈣離子信號，以及血管直徑的變化。

血管平滑肌細胞的鈣離子信號
通過雙光子顯微鏡（TPM）觀察，研究人員發現血管平滑肌細胞（VMC）中的鈣離子信號在ICMS刺激下發生了顯著變化。在低刺激強度下，VMC中的鈣離子信號與血管直徑的變化具有較好的一致性；而在高刺激強度下，VMC中的鈣離子信號出現延遲，且血管直徑的變化也受到抑制。這一結果表明，高刺激強度的ICMS可能通過影響VMC中的鈣離子信號，進而影響血管的舒張和收縮，導致神經血管單元的失調。

總結與展望
本研究通過多種先進的成像技術，深入探討了ICMS對神經血管單元的影響，并揭示了其潛在的分子機制。研究結果表明，低刺激強度的ICMS可以較好地維持神經血管單元，而高刺激強度的ICMS則可能導致神經血管單元的失調。這一發現為優化ICMS刺激參數提供了重要的依據，也為腦機接口技術的進一步發展提供了新的思路。未來，研究人員可以進一步探索不同刺激參數對神經血管單元的長期影響，并開發出更加安全、有效的腦機接口設備。盡管本研究取得了一些重要的成果，但仍存在一些局限性。例如，研究僅在麻醉小鼠中進行，而麻醉可能會影響神經元活動和腦血流的變化。此外，研究僅關注了視覺皮層，而腦機接口技術還可以應用于其他大腦區域。未來的研究可以在清醒小鼠中進行，以更準確地評估ICMS對神經血管單元的影響。同時，研究人員還可以探索不同大腦區域對ICMS的反應差異，以及長期植入電極對神經血管單元的影響。通過這些研究，我們可以更好地理解ICMS對大腦功能的影響，為腦機接口技術的臨床應用提供更有力的支持。隨著技術的不斷進步，我們相信腦機接口技術將在未來為更多患者帶來希望。

論文信息
聲明：本文僅用作學術目的。
Isis Yonza AK, Tao L, Zhang X, Postnov D, Kucharz K, Lind B, Asiminas A, Han A, Sonego V, Kim K, Cai C. Spatially and temporally mismatched blood flow and neuronal activity by high-intensity intracortical microstimulation. Brain Stimul. 2025 Apr 15;18(3):885-896.

DOI:10.1016/j.brs.2025.04.015.