2025年5月12日中國科學院深圳先進技術研究院朱英杰課題組在Nature neuroscience上發表文章揭示了社會等級通過中腦-邊緣多巴胺通路和中腦-皮質多巴胺通路差異性調控藥物成癮行為。

1、甲基苯丙胺引起多巴胺釋放具有社會地位的差異性
研究人員通過鉆管實驗篩選出高社會等級地位和低社會等級大鼠，在甲基苯丙胺自身給藥實驗中低社會等級大鼠覓藥行為逐漸增多，冒險行為增多，高社會等級大鼠覓藥行為較少，這兩組小鼠的糖水消耗并不存在差異。在腹腔注射甲基苯丙胺后低社會等級大鼠表現出過度活動，而高社會等級大鼠自發活動相對較低。在甲基苯丙胺誘導的條件性位置偏好實驗中低社會等級大鼠表現強烈的位置偏好，而高社會等級大鼠這一效應較弱，表明低社會等級大鼠更容易出現甲基苯丙胺成癮行為。

光纖鈣成像記錄系統發現，與高等級小鼠相比，低劑量（0.1 mg/ kg)和高劑量（0.3 mg/ kg)甲基苯丙胺均可顯著引起低等級小鼠NAc腦區多巴胺釋放增加。高劑量甲基苯丙胺可顯著引起低等級小鼠mFC腦區多巴胺釋放增加,低劑量甲基苯丙胺并不引起增加。糖水溶液和尾巴刺激均不引起高等級和低等級小鼠NAc腦區和mFC腦區多巴胺釋放的變化。

圖1、甲基苯丙胺引起多巴胺釋放具有社會地位的差異性

2、高社會等級動物中腦-邊緣多巴胺功能減弱，中腦-皮質多巴胺功能增強
進一步通過伏安法檢測發現接受電刺激后低等級小鼠NAc腦區多巴胺釋放量是高等級小鼠的兩倍。多巴胺能投射增多或多巴胺神經元活性增加或多巴胺合成、重攝取增多等均可引起多巴胺釋放增加。然而，低、高等級小鼠NAc腦區多巴胺能投射、多巴胺神經元放電活動均無差異。與低等級小鼠相比，高等級小鼠NAc腦區酪氨酸羥化酶（負責多巴胺合成的限速酶）磷酸化水平降低、囊泡單胺轉運蛋白2（負責將多巴胺轉運到突觸囊泡）蛋白水平也減少，多巴胺轉運體磷酸化水平也降低，表明高等級小鼠NAc腦區多巴胺合成減少，轉運減少，重攝取也減少。

有意思的是，伏安法檢測發現接受電刺激后高等級小鼠mPFC腦區多巴胺釋放量比低等級小鼠更多。低、高等級小鼠mPFC腦區酪氨酸羥化酶磷酸化水平、囊泡單胺轉運蛋白2、多巴胺轉運體磷酸化水平均無差異。與低等級小鼠相比，高等級小鼠mPFC腦區亞區PrL區域多巴胺能投射密度增多。

低等級小鼠NAc腦區注射信號調節激酶抑制劑降低多巴胺轉運體磷酸化水平，可顯著降低甲基苯丙胺覓藥行為。增加高等級小鼠NAc腦區多巴胺轉運體磷酸化水平并不影響甲基苯丙胺覓藥行為，但光激活VTA→NAc環路可促進高等級小鼠覓藥行為。光激活低等級小鼠VTA→mPFC環路后可增加其勝利概率，提高社會等級，在甲基苯丙胺自身給藥實驗中覓藥行為減少。

圖2、高社會等級動物中腦-邊緣多巴胺功能減弱，中腦-皮質多巴胺功能增強

3、勝利經歷重塑中腦-邊緣和中腦-皮質多巴胺通路抑制成癮行為
為進一步證實社會等級地位影響甲基苯丙胺覓藥行為，研究人員利用強迫性勝敗實驗方案，將鉆管實驗的一側堵住，強迫低等級大鼠只能前進，通過不斷訓練低等級大鼠戰勝高等級大鼠的概率增多，社會等級也發生改變。原先低等級大鼠轉變成高等級大鼠后NAc腦區多巴胺轉運體磷酸化水平降低，甲基苯丙胺引起的多巴胺釋放顯著減少，并引起甲基苯丙胺覓藥行為減少，原先高等級大鼠轉變成低等級大鼠后甲基苯丙胺引起的NAc腦區多巴胺釋放顯著增多，甲基苯丙胺覓藥行為顯著增多。
 

圖3、勝利經歷重塑中腦-邊緣多巴胺和中腦-皮質多巴胺通路抑制成癮行為

總結：
本文揭示了高社會等級動物存在成癮抵抗性、低社會等級動物存在成癮敏感性的機制：高社會等級動物mPFC腦區多巴胺能投射密度增多，多巴胺釋放增多(中腦-皮層多巴胺功能增強)，NAc腦區多巴胺釋放減弱(中腦-邊緣多巴胺功能減弱)，引起成癮抵抗性；低社會等級動物mPFC腦區多巴胺能投射密度較低，多巴胺釋放減少(中腦-皮層多巴胺功能減弱)，NAc腦區多巴胺釋放增多(中腦-邊緣多巴胺功能增強)，引起成癮敏感性。

參考文獻：Deng, X., Xu, W., Liu, Y. et al. Social rank modulates methamphetamine-seeking in dominant and subordinate male rodents via distinct dopaminergic pathways. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01951-0

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