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前扣帶回皮層中PV和SST中間神經(jīng)元與自閉癥患者社會互動的關(guān)聯(lián)

瀏覽次數(shù):456 發(fā)布日期:2025-5-12  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

在自然界與人類社會中,社會行為如同一座橋梁,維系著個體與群體的生存和發(fā)展,從基礎(chǔ)的社會互動到復(fù)雜的求偶育兒等行為,均是生命繁衍與社會運(yùn)轉(zhuǎn)的核心要素。前扣帶回皮層(ACC)作為大腦中與社會行為緊密相連的關(guān)鍵區(qū)域,其功能異常被證實與自閉癥患者的社會互動缺陷存在關(guān)聯(lián)。而 ACC 中帕瓦羅汀(PV)和生長抑素(SST)中間神經(jīng)元雖對錐體神經(jīng)元活動起著調(diào)節(jié)作用,但其在社會互動進(jìn)程中究竟扮演何種角色,至今仍是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域亟待解開的謎團(tuán)。加之自閉癥患者社會缺陷呈現(xiàn)出的高度異質(zhì)性,進(jìn)一步凸顯了深入探究 PV 和 SST 中間神經(jīng)元功能的重要性與緊迫性,這不僅關(guān)乎社會行為神經(jīng)機(jī)制的揭秘,更將為自閉癥等相關(guān)疾病的診療開辟全新路徑。
 

研究思路:
研究聚焦于前扣帶回皮層(ACC)中帕瓦羅汀(PV)和生長抑素(SST)中間神經(jīng)元在社會行為中的作用及機(jī)制。鑒于社會行為的重要性、ACC 與社會行為及自閉癥的關(guān)聯(lián),以及 PV 和 SST 中間神經(jīng)元作用的不明確性,研究人員首先監(jiān)測其在社交互動中的活動變化;接著通過沉默和激活實驗,探究功能改變對社會行為的影響;然后以 Shank3 基因敲除小鼠為模型,挖掘自閉癥中相關(guān)機(jī)制;最后確定輸入來源并激活特定投射,剖析神經(jīng)環(huán)路層面的調(diào)控機(jī)制,從而全面深入地揭示 PV 和 SST 中間神經(jīng)元在社會行為中的作用。

研究方法和結(jié)果:
1. 探究 PV 和 SST 中間神經(jīng)元在社會互動不同階段的活動變化
研究內(nèi)容:運(yùn)用體內(nèi)光纖光度法,監(jiān)測 PV - Cre 或 SST - Cre 小鼠在社交互動(家籠測試和三室測試)時,ACC 中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的動態(tài)變化。

研究結(jié)果:發(fā)現(xiàn) PV 和 SST 中間神經(jīng)元在社會刺激下活動顯著降低,且在社交性和社會偏好階段的活動變化存在差異。PV 中間神經(jīng)元在社交性階段活動變化更突出,SST 中間神經(jīng)元在社會偏好階段變化更明顯。
 

 
圖1 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的活動在社會互動的不同階段有所變化

2. 研究沉默 PV 或 SST 中間神經(jīng)元對社會行為的影響
研究內(nèi)容:使用表達(dá) taCasp3 的病毒誘導(dǎo)細(xì)胞特異性凋亡,沉默 PV 或 SST 中間神經(jīng)元,進(jìn)行三室測試觀察社會行為變化。

研究結(jié)果:PV 中間神經(jīng)元沉默影響社交性,SST 中間神經(jīng)元沉默對社會偏好影響更大。


圖2 病毒誘導(dǎo) ACC 中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元凋亡改變了三室測試中的行為

3. 分析激活 PV 和 SST 中間神經(jīng)元對社會行為的作用
研究內(nèi)容:通過 Cre 依賴策略在 ACC 的 PV 或 SST 中間神經(jīng)元中表達(dá) Channelrhodopsin - 2(ChR2),進(jìn)行家籠測試和三室測試,觀察激活中間神經(jīng)元對社會行為的影響。

研究結(jié)果:激活 PV 和 SST 中間神經(jīng)元均抑制社會行為,但 PV 中間神經(jīng)元激活的抑制作用更強(qiáng),且二者對社交性和社會偏好的影響存在差異。
 


圖3 光遺傳學(xué)激活 PV 或 SST 中間神經(jīng)元抑制家籠測試中的社會行為
 


圖4 光遺傳學(xué)激活 PV 或 SST 中間神經(jīng)元抑制三室測試中的社會互動

4. 探討自閉癥小鼠模型中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元 Kcnh7 表達(dá)異常對社會行為的影響
研究內(nèi)容:對野生型和 Shank3 基因敲除(KO)小鼠的 ACC 組織進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測序(scRNA - seq),并利用 CRISPR - Cas9 技術(shù)敲除 Kcnh7,觀察中間神經(jīng)元興奮性和社會行為的變化。

研究結(jié)果:Shank3 KO 小鼠中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的 Kcnh7 表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致中間神經(jīng)元興奮性增加。敲除 Kcnh7 后,PV 中間神經(jīng)元主要影響社交性,SST 中間神經(jīng)元對社交性和社會偏好均有影響。


圖5 Shank3 基因敲除小鼠 ACC 中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元內(nèi) Kcnh7 水平降低
 

 

圖6 CRISPR-Cas9 介導(dǎo)的 Kcnh7 敲除增強(qiáng)了 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的興奮性

5.  明確特定投射對 PV 和 SST 中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)社會行為的貢獻(xiàn)
研究內(nèi)容:通過逆行單突觸追蹤技術(shù)確定 PV 和 SST 中間神經(jīng)元的輸入來源,選擇性激活特定投射,觀察對社會行為的影響。

研究結(jié)果:PV 中間神經(jīng)元優(yōu)先接受外側(cè)后丘腦核(LPMR)的輸入,SST 中間神經(jīng)元主要接受腹側(cè)海馬(vHPC)的輸入。激活 LPMR - PV (ACC) 通路顯著影響社交性和社會偏好,激活 vHPC - SST (ACC) 通路主要影響社會偏好。


圖7 逆行單突觸追蹤顯示 LPMR 和 vHPC 優(yōu)先投射到 ACC 中的 PV 和 SST 中間神經(jīng)元
 


圖8 選擇性激活 LPMR-PV (ACC) 或 vHPC-SST (ACC) 投射會損害社會互動

研究結(jié)論:
該研究圍繞前扣帶回皮層(ACC)中 PV 和 SST 中間神經(jīng)元展開,發(fā)現(xiàn)二者在社會行為調(diào)節(jié)上存在差異,PV 主要調(diào)節(jié)社交性,SST 對社交性和社會偏好均有影響且在社會偏好調(diào)節(jié)中作用更突出。在 Shank3 自閉癥模型小鼠中,PV 和 SST 中間神經(jīng)元的 Kcnh7 基因表達(dá)降低,敲除 Kcnh7 會改變神經(jīng)元興奮性和社會行為。此外,LPMR 對 PV 中間神經(jīng)元、vHPC 對 SST 中間神經(jīng)元的投射分別在調(diào)節(jié)社交性和社會偏好中發(fā)揮重要作用。這些結(jié)果為理解社會行為的神經(jīng)機(jī)制和相關(guān)疾病的治療提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn):
Qi, C., Sima, W., Mao, H. et al. Anterior cingulate cortex parvalbumin and somatostatin interneurons shape social behavior in male mice. Nat Commun 16, 4156 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59473-z

創(chuàng)作聲明:本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀,存在觀點偏向性,僅作分享,請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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