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科學家揭示下丘腦回路神經(jīng)元興奮性/抑制性紊亂介導抑郁發(fā)生機制詳解

瀏覽次數(shù)：1587　發(fā)布日期：2024-10-10　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

2024年10月3日南加利福尼亞大學Huizhong Whit Tao和Li I. Zhang團隊在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示了MPOA回路神經(jīng)元E/I紊亂介導抑郁的發(fā)生。

1、CRS引起MPOA腦區(qū)E/I比值增加

慢性束縛應激（chronic restraint stress ，CRS)可引起小鼠抑郁樣行為。電生理實驗發(fā)現(xiàn)CRS可增加MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元放電頻率，簇狀放電神經(jīng)元比例增多，自發(fā)性興奮性突觸后電流增強，但不影響GABA能神經(jīng)元放電頻率。光纖鈣成像技術記錄到在經(jīng)歷CRS第7天后MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元鈣離子活性增強，這種增強一直持續(xù)到CRS造模結束，這些結果表明CRS通過增加MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元活性增加E/I比值。

在CRS造模期間慢性抑制MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元可以阻斷抑郁樣和焦慮樣行為的發(fā)生，在CRS造模結束后慢性抑制MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元可改善抑郁樣和焦慮樣行為，這些結果表明MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元在維持和誘導抑郁樣行為中發(fā)揮重要作用。

圖1、CRS通過增加MPOA腦區(qū)谷氨酸神經(jīng)元活性增加E/I比值

2、MPOA調(diào)控抑郁樣行為的上、下游環(huán)路

病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)MPOA接受來自于外側隔核、伏隔核、下丘腦室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）等腦區(qū)，其中接受PVH的谷氨酸輸入最多。進一步的實驗表明PVH支配MPOA的谷氨酸能輸入比抑制性GABA更多。在CRS造模期間慢性抑制PVH→MPOA環(huán)路可阻斷慢性應激引起的焦慮和抑郁樣行為，但在CRS造模之后慢性抑制上述環(huán)路并不改善焦慮和抑郁樣行為，表明PVH→MPOA環(huán)路僅參與應激引起抑郁樣行為的誘導階段。

MPOA的谷氨酸能神經(jīng)元可投射到腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）和腹外側中腦導水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray ,VLPAG)。電生理實驗發(fā)現(xiàn)在光激活MPOA的谷氨酸神經(jīng)元后主要抑制VTA腦區(qū)多巴胺神經(jīng)元活性。抑制MPOA→VTA環(huán)路可改善慢性應激引起的社交障礙和糖水缺失，但不影響懸尾實驗和強迫游泳的不動時間以及焦慮樣行為。在抑制MPOA→VLPAG環(huán)路可改善慢性應激引起的焦慮樣行為和不動時間，但不改善糖水缺失。

圖2、PVH→MPOA環(huán)路參與應激引起抑郁樣行為

3、MPOA腦區(qū)E/I平衡調(diào)控應激引起的抑郁樣行為

慢性社交挫敗應激（chronic social defeat stress ，SDS)也是一種常用抑郁樣動物模型。在體電生理實驗發(fā)現(xiàn)SDS應激后MPOA腦區(qū)GABA神經(jīng)元活性自發(fā)性放電活動減少，內(nèi)在細胞膜興奮性降低，但谷氨酸神經(jīng)元并不存在這種變化，表明SDS通過降低MPOA腦區(qū)GABA神經(jīng)元活性增加E/I比值。慢性遺傳學或光激活MPOA腦區(qū)GABA神經(jīng)元后可緩解SDS誘發(fā)的抑郁樣行為。

上述SDS和CRS模型均能引起MPOA腦區(qū)E/I比值升高，通過逆轉這種E/I比值是否具有改善抑郁樣行為的作用？慢性激活MPOA腦區(qū)GABA神經(jīng)元可改善CRS誘發(fā)的抑郁樣行為。連續(xù)2周慢性MPOA腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元或抑制GABA神經(jīng)元可持續(xù)引起抑郁樣和焦慮樣行為。