2024年7月24日北卡羅來納大學教堂山分校Grégory Scherrer團隊在Nature雜志上以Accelerated Article Preview形式發表文章揭示了rACC→PN（腦橋核）環路參與安慰劑引起的鎮痛作用。

01、APC可產生期望依賴的鎮痛作用

研究人員建立安慰劑鎮痛條件性訓練實驗（APC）模擬安慰劑鎮痛效應，在適應期小鼠可自由穿梭在兩個底部30℃（非傷害性刺激）的箱子，經過三天適應后進行訓練期，1號箱子底部區域48℃（傷害性刺激），2號箱子底部區域30℃，經過三天訓練后小鼠停留在2號箱子區域時間增多，在測試期1和2號箱子底部區域均為48℃，檢測小鼠在1號和2號箱中的停留時間，結果發現小鼠在2號箱停留時間顯著增多。此外，經過APC訓練后小鼠在接受傷害性刺激（48℃）后首次出現舔舐前爪、首次直立、首次跳躍的潛伏時間均比未接受訓練的小鼠延長，表明APC可產生期望依賴的鎮痛作用。

圖1、APC可產生期望依賴的鎮痛作用

02、rACC→PN環路參與APC引起的鎮痛作用

通過Fos-CreERT2工具小鼠發現APC訓練后吻側前扣帶皮層(rACC)神經元活性顯著增加，病毒示蹤工具rACC激活的神經元主要投射到紋狀體、未定帶區、腦橋核（PN）、背內側丘腦，其中PN接受的輸入最多。利用光纖鈣成像記錄系統發現rACC→PN環路神經元鈣離子活性在訓練期間逐漸升高，在測試期間鈣離子活性也顯著升高。電生理實驗發現APC訓練后rACC→PN神經元放電頻率增加，自發性興奮性突觸后電流增強，誘發的長時程增強作用更強，前饋抑制作用減弱。

測試期間光抑制rACC→PN環路可阻斷APC產生的鎮痛作用。在熱板實驗中光抑制rACC→PN環路縮爪潛伏期減少，激活該環路后小鼠縮爪潛伏期延長。在機械性刺激中光抑制上述環路縮爪頻率增加，激活該環路縮爪頻率減少，表明rACC→PN環路參與APC引起的鎮痛作用。

圖2、rACC→PN環路參與APC引起的鎮痛作用

03、Pn腦區神經元表達阿片肽類受體

單細胞測序實驗發現Pn腦區約72%神經元為興奮性神經元，約一半的神經元表達Oprd1 (編碼δ-阿片類受體），僅26%神經元表達Oprm1  (編碼μ-阿片類受體）。病毒示蹤實驗發現rACC投射到Pn-Oprd1神經元，光抑制Pn-Oprd1神經元可取消APC引起的鎮痛作用。藥理學實驗也發現δ-阿片類受體和μ-阿片類受體激動劑均能阻斷APC引起的鎮痛作用。此外，光抑制Pn-Oprd1神經元可增加小鼠機械性和熱覺敏感性。

圖3、Pn腦區神經元表達阿片肽類受體

04、總結

本文通過建立APC模型模擬安慰劑鎮痛作用，基于該模型發現激活的rACC腦區神經元主要投射到Pn區域，抑制該環路可阻斷安慰劑相關的鎮痛作用。

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