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《Nature》重磅:蛋白質組發現明星分子KRAS為胰腺癌“充電”新機制

瀏覽次數:4292 發布日期:2019-4-29 

關鍵詞:蛋白質組,SILAC,KRAS,癌癥

來自德州大學的Giulio Draetta教授及其同事發現胰腺癌細胞表面的一種名為syndecan-1(SDC1)的蛋白質可以響應胞內KRAS的信號,并促進巨噬細胞的破壞作用。這項研究發表于最新的《Nature》雜志。

nature

Letter | Published: 27 March 2019

Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1062-1

腫瘤細胞有惡性無限增殖能力,而這種能力需要大量的能量來支持。很顯然,常規的能量代謝頻率并不能滿足貪婪的腫瘤細胞,它需要借助巨噬破壞其他正常細胞才能滿足其自身的能量供應。這種調控巨噬獲得能量的機制尚不明確,是目前研究熱點之一。

圖1

胰腺導管腺癌(PDAC)是一種惡性程度很高,診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。90%胰腺導管癌中存在Kras突變。這種突變會通過尚不明確的機制激活腫瘤微環境的巨噬細胞,并促進巨噬細胞的胞吞作用。

為了準確地找到胰腺導管腺癌的代謝,Giulio Draetta團隊發起了挑戰。他們構建了Kras開放和關閉狀態下的模型,并通過蛋白組學技術,廣泛篩選與研究KRAS相關的細胞表面蛋白,以期尋找治療胰腺癌的新靶點。

探索攻略 

實驗材料:PDAC小鼠模型細胞-- Kras OFF vs Kras ON

1、定量蛋白組分析Kras信號傳導帶來的變化

為了探討Kras信號傳導帶來的細胞表面蛋白表達變化,研究團隊利用SILAC定量蛋白質組技術比較了Kras OFF與Kras ON差異。此次分析共獲得221個差異表達的蛋白,其中196個蛋白上調,25個下調。

2、生信分析討論功能與通路

IPA(Ingenuity pathway analysis)分析顯示,許多上調表達蛋白參與PDAC被激活的生物過程,包括軸突導向信號通路,這個結果支持了KRAS*是PDAC分子重編程的主要驅動因素的觀點。

3、鎖定關注蛋白

研究人員選擇了在人源PDAC細胞系中同樣存在的110個蛋白,以及37個在細胞表面高表達的基因,構建了一個shRNA文庫,并以此構建小鼠模型。

進一步分析發現硫酸肝素蛋白聚糖家族中的SDC1在Kras表達過程中,在質膜上顯著富集。

而在蛋白組分析結果中,SDC1也同樣高度富集。因此,研究人員在后續研究中,鎖定了SDC1作為關注蛋白。

4、關注蛋白功能驗證

后續驗證實驗表明,SDC1的缺失可以顯著抑制皮下異種移植瘤的生長,也會抑制腫瘤細胞的克隆形成和致瘤性。

種種實驗結果均說明了iKras*腫瘤細胞表面的SDC1對疾病進展至關重要。而它的工作方式則是通過調控巨胞飲為腫瘤細胞的生長提供能量。

圖2

小結 

該研究利用蛋白組學技術廣泛檢測了因Kras狀態改變而引起的細胞表面蛋白變化。

在差異蛋白中層層篩選,獲得關注蛋白,并進行了大量的功能驗證,最終在KRAS*信號傳導和PDAC中驅動營養回收通路的靶分子之間建立了一種機制聯系。

也為后續的腫瘤研究提供了通過分析表面蛋白表達差異,尋找癌癥特異性弱點的策略。

發布者:上海中科新生命生物科技有限公司
聯系電話:021-54665263
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