2025年5月27日廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表文章揭示了杏仁核抑制性神經(jīng)元Menin蛋白引起酒精使用障礙和抑郁癥共患的分子機(jī)制。
 

1、敲除杏仁核抑制性神經(jīng)元MEN1引起酒精偏好和抑郁樣行為
8周齡雄性小鼠進(jìn)行2周的10%酒精自由攝入實(shí)驗(yàn)，根據(jù)酒精攝入量將小鼠分為高酒精攝入雄性小鼠（酒精偏好率大于60%）和低酒精攝入雄性小鼠（酒精偏好率小于40%）。與低酒精攝入雄性小鼠相比，高酒精攝入雄性小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間增多，糖水消耗減少，即存在抑郁樣行為。在雌性小鼠也存在類似的現(xiàn)象：高酒精攝入雌性小鼠存在抑郁樣行為。

單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)高酒精攝入小鼠杏仁核腦區(qū)差異性共同表達(dá)的基因?yàn)镸EN1。分子實(shí)驗(yàn)證實(shí)酒精攝入小鼠杏仁核MEN1蛋白表達(dá)降低。特異性敲除杏仁核抑制性神經(jīng)元MEN1可促進(jìn)小鼠在10%酒精自由攝入實(shí)驗(yàn)中的酒精攝入，并能加重抑郁樣行為，敲除杏仁核興奮性神經(jīng)元MEN1并不引起類似變化。
 

 
圖1、高酒精攝入雌性小鼠存在抑郁樣行為

2、Menin調(diào)控GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體GAT1蛋白促進(jìn)GABA的清除
GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體在GABA的清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究人員檢測(cè)了多個(gè)GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體，發(fā)現(xiàn)在高酒精攝入小鼠中杏仁核GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體GAT1下調(diào)最為顯著。敲除Menin蛋白后GAT1蛋白水平也降低，過(guò)表達(dá)Menin蛋白后GAT1蛋白水平也升高。此外，Menin可直接與編碼GAT1蛋白的基因啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行直接結(jié)合。特異性敲除杏仁核抑制性神經(jīng)元MEN1后GABA能電流和自發(fā)性抑制性突觸后電流增強(qiáng)。
 

 
圖2、Menin調(diào)控GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體GAT1蛋白促進(jìn)GABA的清除

3、MEN1-GAT1信號(hào)調(diào)控酒精成癮和抑郁癥共患
過(guò)表達(dá)杏仁核抑制性神經(jīng)元MEN1后可顯著降低酒精偏好，減少高酒精攝入小鼠的比例，減少在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間，增加糖水消耗，發(fā)揮抗抑郁作用，在給與GAT1蛋白抑制劑后可阻斷上述抗抑郁作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)GAT1蛋白可阻斷特異性敲除杏仁核抑制性神經(jīng)元MEN1引起的酒精高攝入和抑郁樣行為。

研究人員進(jìn)一步通過(guò)構(gòu)建MEN1點(diǎn)突變小鼠，該小鼠杏仁核MEN1蛋白水平不發(fā)生變化，GAT1蛋白水平下降。MEN1點(diǎn)突變小鼠在經(jīng)歷2周自由酒精攝入實(shí)驗(yàn)后可引起酒精偏好和抑郁樣行為，在過(guò)表達(dá)杏仁核抑制性神經(jīng)元GAT1蛋白后可降低酒精偏好，并改善抑郁樣行為。
 

圖3、過(guò)表達(dá)GAT1蛋白可阻斷特異性敲除杏仁核抑制性神經(jīng)元MEN1引起的酒精高攝入和抑郁樣行為

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)在高酒精攝入后引起杏仁核MEN1蛋白下降，減少GAT1蛋白轉(zhuǎn)錄表達(dá)，降低GABA的清除，增強(qiáng)GABA能電流，引起抑郁樣行為。

參考文獻(xiàn)：Chen, Z., Yang, S., Leng, L. et al. A neural substrate of comorbid depressive symptoms in alcohol use. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03061-6

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