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文獻解讀:應(yīng)激增加杏仁核恐懼記憶相關(guān)印跡細胞群引起過度恐懼

瀏覽次數(shù):913 發(fā)布日期:2024-12-9  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責任自負

2024年11月15日加拿大多倫多大學Sheena A. Josselyn團隊在Cell雜志上發(fā)表文章揭示了應(yīng)激通過外側(cè)杏仁核內(nèi)源性大麻素信號增加印跡細胞群密度,引起恐懼記憶泛化。


1、急性應(yīng)激和皮質(zhì)酮引起恐懼記憶泛化
小鼠在接受30分鐘束縛應(yīng)激(restraint-stressed,RS)后進行條件性恐懼訓(xùn)練,其中一組RS小鼠接受足底電擊的同時接受聲音刺激(CS+),另外一組RS小鼠接受足底電擊,但不接受聲音刺激(CS-),對照組小鼠(未經(jīng)歷RS的小鼠)接受類似的訓(xùn)練。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無聲音刺激組相比,接受聲音刺激的對照組小鼠僵直率更高,但RS組小鼠中這兩組并沒有差異,表明急性應(yīng)激增強了恐懼記憶泛化過程。


有意思的是,對照組小鼠在進行恐懼訓(xùn)練之前接受腹腔注射CORT后也能夠增強恐懼記憶泛化過程。在進行恐懼訓(xùn)練之前腹腔注射CORT合成抑制劑 metyrapone或LA腦區(qū)注射CORT受體拮抗劑均可阻斷急性應(yīng)激增強恐懼記憶泛化。
 


圖1、 急性應(yīng)激和皮質(zhì)酮引起恐懼記憶泛化

 
2、CORT依賴PV能神經(jīng)元增加恐懼訓(xùn)練形成的印跡細胞密度
研究人員進一步通過基因工具小鼠標記不同階段的印跡細胞群,在恐懼訓(xùn)練階段(足底電擊+聲音刺激)(TRAP-TDT,(紅色熒光)標記激活的神經(jīng)元),72小時后接受聲音刺激(RAM,綠色熒光標記激活的神經(jīng)元),24小時在無聲音刺激的環(huán)境中(采用c-FOS抗體標記),結(jié)果發(fā)現(xiàn)在恐懼訓(xùn)練階段腹腔注射CORT可增加TRAP-TDT陽性細胞數(shù)量,在聲音刺激階段CORT并不增加RAM陽性細胞數(shù)量,在無聲音刺激的泛化記憶過程中CORT增加c-FOS抗體標記的神經(jīng)元數(shù)量,增加c-FOS抗體和TRAP-TDT雙陽性細胞數(shù)量,也增加c-FOS抗體和RAM雙陽性細胞數(shù)量,這些結(jié)果表明CORT可增加恐懼訓(xùn)練過程中形成的印跡細胞密度。

LA腦區(qū)約存在20%PV能神經(jīng)元。光纖鈣成像系統(tǒng)記錄到足底電擊引起LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元鈣離子活性增加,腹腔注射CORT可部分減弱PV能神經(jīng)元激活。足底電擊引起LA腦區(qū)興奮性神經(jīng)元鈣離子活性增加,CORT可進一步增強興奮性神經(jīng)元活性。在進行恐懼訓(xùn)練之前化學遺傳學慢性抑制LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元活性后對照組小鼠也會出現(xiàn)過度恐懼記憶泛化。激活LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元活性后可阻斷CORT引起的恐懼記憶泛化。
 


圖2、CORT依賴PV能神經(jīng)元增加恐懼訓(xùn)練形成的印跡細胞密度

 
3、CORT依賴于LA腦區(qū)內(nèi)源性大麻素信號引起恐懼泛化

內(nèi)源性大麻素信號參與調(diào)控應(yīng)激過程,可作為逆行信使抑制γ-氨基丁酸(GABA)的釋放。束縛應(yīng)激和CORT組小鼠經(jīng)歷恐懼訓(xùn)練后LA腦區(qū)2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoyl-glycerol, 2-AG)與四烯酸氨基乙醇(anandamide, AEA)水平均升高。抑制 2-AG合成后對照組小鼠和CORT組小鼠的恐懼記憶過程均受損,而抑制AEA水平后可改善CORT引起的恐懼泛化過程。通過敲低AEA降解酶FAAH水平增加AEA水平后可引起對照組小鼠恐懼泛化過程,過表達FAAH后可改善CORT引起的恐懼泛化。

原位雜交實驗表明LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元表達內(nèi)源性大麻素受體CB1Rs。研究人員利用內(nèi)源性大麻素熒光探針GRAB_eCB2.0發(fā)現(xiàn)(與對照組小鼠相比),CORT組小鼠經(jīng)歷足底電擊后LA腦區(qū)內(nèi)源性大麻素水平升高。特異性敲低LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元CB1Rs可改善CORT引起的恐懼過度泛化。
 


圖3、CORT依賴于LA腦區(qū)內(nèi)源性大麻素信號引起恐懼泛化


總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激和皮質(zhì)酮通過LA腦區(qū)PV能神經(jīng)元內(nèi)源性大麻素信號抑制PV能神經(jīng)元活性,增加興奮性神經(jīng)元活性,增加恐懼記憶相關(guān)的印跡細胞密度,最終可引起在特定和非特定環(huán)境下恐懼記憶的表達(恐懼記憶泛化)。
 


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