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細胞因子IL-12、IL-18對NK細胞的作用機制及聯合培養方法

瀏覽次數:1819 發布日期:2024-11-28  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
1+1>2|IL - 12/18協同賦能,驅動NK細胞大規模培養新進程
 

一、NK細胞的重要性與應用前景

NK 細胞作為人體重要的免疫細胞,在抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節中發揮著關鍵作用。在抗腫瘤方面,NK 細胞具有直接殺傷腫瘤細胞的能力,是機體抗腫瘤的一道防線。例如,在肝癌治療中,提高 NK 細胞活性有助于預防肝癌復發,改善患者預后。上海市公共衛生臨床中心對10例肝惡性腫瘤患者進行 NK 細胞過繼回輸治療,結果顯示該療法在提高患者短期生活質量、改善臨床癥狀方面具有顯著效果。在抗病毒感染方面,NK 細胞在機體受到病毒感染時,不需要抗原刺激,就可以產生細胞因子、白細胞介素和干擾素等,對抗腫瘤的發生和病毒感染。在免疫調節方面,NK 細胞能夠調解人體免疫功能,防止產生自身免疫性疾病以及其他免疫功能的異常。臨床上可通過檢測NK細胞的功能,了解病人的免疫狀態,從而判斷患者是否患有免疫功能低下、免疫功能亢進以及免疫增殖病等疾病。

NK 細胞在臨床應用中具有廣闊的前景。例如,在晚期實體瘤治療方面,CEL001 注射液作為國內首款申請并通過CDE審評批準的非基因修飾同種異體 NK 細胞候選產品,為晚期實體瘤患者帶來了新的治療選擇。該產品在結直腸癌的動物模型中展現出強大的抗腫瘤活性,并能有效克服結直腸癌異質性難題。此外,NK細胞療法還能配合放化療,有效清除手術不能完全切除的腫瘤細胞,提高放化療的療效,并降低副作用。對于不適合做手術或放化療的晚期癌癥患者來說,讓 NK 細胞恢復到高水準的活性和數量是一個較好的選擇。術后定期采用 NK 細胞治療還可以預防癌癥的復發和轉移,減緩癌性疼痛,改善睡眠,提高患者生命質量,并延長患者的生命周期。

二、IL-12 和 IL-18 對 NK 細胞的作用機制
(一)協同激活 NK 細胞

IL-18 和 IL-12 聯合刺激對 NK 細胞的活化具有強大的協同作用。白細胞介素 (IL)-18 和 IL-12 都是抗原呈遞細胞響應刺激信號而分泌的細胞因子,在增強 NK 細胞活性、IFN-γ產生和調節免疫反應方面都發揮著關鍵作用。已有研究證明,IL-18 是啟動 NK 細胞以響應 IL-12 產生IFN-γ所必需的。與單獨使用IL-18 或 IL-12 的刺激相比,使用 IL-18+IL-12 的刺激可以誘導更大的NK 細胞脫粒和IFN-γ產生。

(二)促進細胞因子產生

IL-18 和 IL-12 能促進NK細胞產生IL-8等細胞因子。IL-8是一種趨化因子,在宿主對感染的反應中發揮重要作用,同時也具有多種促腫瘤功能。相關文獻揭示,IL-18+IL-12 刺激在多種情況下有效誘導原代人 NK 細胞產生IL-8。研究表明,由 NK 細胞響應 IL-18+IL-12 刺激分泌的 TNF-α作為中間體進一步促進 NK 細胞產生 IL-8。IFN-γ和TNF-α在IL-18+IL-12 刺激后在 NK 細胞中的表達均呈現上調趨勢,其中TNF-α在 IL-8之前產生,且被中和后顯著抑制了 IL-8 的產生,表明 TNF-α通過自分泌的方式對 IL-18+IL-12 誘導 NK 細胞產生 IL-8 的協同作用發揮中間作用。同時,NK 細胞產生的 IL-8 以自分泌或旁分泌的方式進一步加強了 IL-18+IL-12 刺激的 NK 細胞的細胞因子反應。此外,已知的 NK 細胞激活劑和存活因子 IL-15 和 IL-2 也已被證明與 IL-18 和 IL-12 具有協同作用,即 IL-2 和 IL-15 均可以增加 IL-18+IL-12 刺激 NK 細胞產生 IL-8 的協同作用。

三、IL-12 IL-18 聯合培養 NK 細胞的方法
(一)細胞因子誘導增殖

細胞因子在體外擴增 NK 細胞的過程中起著至關重要的作用。研究表明,IL-12、IL-15和IL-18聯合作用能夠誘導出細胞因子誘導的記憶樣NK細胞(CIML NK細胞)。這種CIML NK細胞具有諸多顯著特點,如壽命長,能夠在體內持續發揮作用;細胞毒性高,對腫瘤細胞具有強大的殺傷能力;同時還能分泌大量的 IFN-γ,增強抗腫瘤反應。

據資料顯示,CIML NK 細胞關鍵表型特征包括CD25(IL-2Ra)表達增加,KIRs表達減少,以及TGFβ受體表達減少,這有助于釋放CIML-NK細胞的抑制作用。此外,SEMA7A 表達上調,增加IFNγ的產生可能有助于增強抗腫瘤反應,CpG去甲基化等表觀遺傳變化也已被報道。同時,CIML NK細胞氧化磷酸化(OXPHOS)升高和糖酵解值升高,鐵蛋白受體(CD71)、氨基酸轉運體(CD98)和葡萄糖轉運體(GLUT1 和 GLUT3)在內的營養轉運體的表達增加,這些特性在其長期持久性和回憶功能中起著重要作用。

(二)輔助細胞協助擴增

輔助細胞和滋養層細胞在NK細胞擴增中發揮著重要作用。NK細胞與自體非 NK細胞或生長失活的滋養細胞共培養,可以顯著影響NK細胞的活化和擴增。例如,有研究構建了表達多種效應分子的滋養細胞,如同時表達CD137L、CD48、mIL-15和mIL-21的滋養層細胞,能夠極大地提高NK細胞的擴增數目和純度,并且擴增得到的NK細胞具有較強的細胞毒作用。

此外,還有通過構建慢病毒質粒制備滋養細胞的方法。如構建用T2A連接的 CD86和CD137L的序列和帶有嘌呤霉素抗性的慢病毒質粒,將其包裝后感染k562 細胞,篩選出具有抗性的k562-CD86-CD137L細胞,再用顯示綠色熒光的慢病毒質粒感染,分選出具有綠色熒光標志的細胞,即為滋養細胞。這種滋養細胞在NK細胞擴增培養液中共培育外周血單核細胞,每周重復刺激,可獲得足夠量的 NK細胞。這些方法都為 NK 細胞的擴增提供了新的途徑和思路,有望在臨床治療中發揮更大的作用。

NK細胞培養關鍵細胞因子

逐典生物推出多種NK細胞培養關鍵白介素家族類細胞因子,經ELISA驗證具備高生物活性,經SDS-PAGE與SEC-HPLC驗證具有高純度和高結構均一性,產品齊全,質控嚴格,確保強特異性、高靈敏度、高穩定性及良好的重復性,適用于腫瘤免疫、藥物靶點篩選及表征,全面助力生物藥研發及上市進程。

  1. IL-2 Pro(CY017F0100)


Figure1.IL-2 Pro同野生型IL-2活性比較

IL-15 Pro(CY018F0100)


Figure2.IL-15 Pro同野生型IL-15活性比較

IL-12(CY071F0010)
IL-12 Standard
Chaselection
Brand A


Figure3.Recombinant Human IL-21 stimulates proliferation of T cell

IL-18(CY044F0010)


Figure4.Recombinant Human IL-21 stimulates proliferation of KG-1 cell

  1. IL-21(CY025F0010)

 

Chaselection

Brand R

Figure5.Recombinant Human IL-21 stimulates proliferation of NK-92 cell

訂購信息

產品名稱 產品規格(μg) 產品貨號
IL-2 Pro 10 μg CY017F0010
20 μg CY017F0020
50 μg CY017F0050
50 μg CYG017F0050
500 μg CYG017F0500
IL-15 Pro 10 μg CY018F0010
20 μg CY018F0020
50 μg CY018F0050
50 μg CYG018F0050
500 μg CYG018F0500
IL-12 10 μg CY071F0010
20 μg CY071F0020
50 μg CY071F0050
50 μg CYG071F0050
500 μg CYG071F0500
IL-18 10 μg CY044F0010
20 μg CY044F0020
50 μg CY044F0050
50 μg CYG044F0050
500 μg CYG044F0500
IL-21 10 μg CY025F0010
20 μg CY025F0020
50 μg CY025F0050
50 μg CYG025F0050
500 μg CYG025F0500
發布者:上海瑋馳儀器有限公司
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