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胡建中呂紅斌姜力元團隊脊髓損傷病理性血管重塑治療靶點機制詳解

瀏覽次數:1669 發布日期:2024-10-23  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

近日,中南大學湘雅醫院胡建中/呂紅斌/姜力元團隊在Advanced Science雜志上發表了題為Endothelial Foxo1 Phosphorylation Inhibition via Aptamer-liposome Alleviates OPN-induced Pathological Vascular Remodeling following Spinal Cord Injury 的文章。該研究闡明了SCI慢性期創傷相關病理性血管重塑的特征,并揭示了骨橋蛋白(Osteopontn, OPN)通過Akt-Foxo1-Smad7軸驅動EndoMT與血管重塑的作用機制。此外,研究構建了Foxo1磷酸化小分子抑制劑的適配體-脂質體遞送系統,通過緩解SCI后的血管重塑,顯著促進了軸突再生和神經功能恢復,從干預病理性血管的角度為SCI治療提供了新視角。

本研究首先表征了小鼠SCI后慢性期病理性血管修復和重塑的特征,包括恢復正常的血管密度、擴大的血管管徑、持續血漿蛋白滲漏、緊密連接蛋白缺失、纖維化蛋白沉積和EndoMT標志物的表達,提示脊髓微血管內皮細胞處于EndoMT的轉化中間態,生理結構與功能都未得到恢復。骨橋蛋白(Osteopontin,OPN)是中樞神經系統損傷后免疫細胞分泌的重要微環境成分[5]。本研究通過對SCI單細胞數據集的生物信息學分析引出巨噬細胞分泌的OPN與新生血管內皮細胞存在強相互作用,并在脊髓組織內得到了驗證;而后作者發現與野生型小鼠相比,OPN KO小鼠在SCI后表現出血管新生和血管增殖的障礙,血管網絡密度顯著降低,提示OPN對與微血管內皮細胞的關鍵作用。

提取脊髓原代微血管內皮細胞后應用OPN重組蛋白開展的體外實驗顯示,巨噬細胞分泌的OPN通過經典的整合素結合-PI3K-Akt信號通路促進血管內皮細胞細胞增殖及EndoMT的發生。Foxo1是內皮細胞穩態的關鍵調節因子【6】,本研究通過RNA測序、雙熒光素酶、qCHIP等實驗共同證實了OPN誘導下Akt的激活通過促進轉錄因子Foxo1磷酸化、Foxo1的核外轉運而抑制Smad7表達,過度激活脊髓微血管內皮細胞內的TGF-β信號并驅動EndoMT。為靶向內皮細胞中的這一分子信號轉導過程以緩解SCI后病理性血管重塑,作者通過虛擬篩選和體外實驗獲得了Foxo1 Ser256磷酸化位點高效抑制劑,并構建了適配體-脂質體載小分子藥物體系(Apt-LP@Sar),用于SCI后的血管特異性干預。這一新型治療策略顯著緩解了SCI后的病理性血管重塑,并有效促進了軸突再生和神經功能的修復。

胡建中/呂紅斌/姜力元團隊近年來在SCI后血管、免疫與神經三者相互作用的機制研究中取得了一系列進展,本研究所提出的病理性血管重塑將有助于我們深入理解SCI后的血管病理生理改變

原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406398

 

 

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