近日，中南大學湘雅醫院胡建中/呂紅斌/姜力元團隊在Advanced Science雜志上發表了題為Endothelial Foxo1 Phosphorylation Inhibition via Aptamer-liposome Alleviates OPN-induced Pathological Vascular Remodeling following Spinal Cord Injury 的文章。該研究闡明了SCI慢性期創傷相關病理性血管重塑的特征，并揭示了骨橋蛋白（Osteopontn, OPN）通過Akt-Foxo1-Smad7軸驅動EndoMT與血管重塑的作用機制。此外，研究構建了Foxo1磷酸化小分子抑制劑的適配體-脂質體遞送系統，通過緩解SCI后的血管重塑，顯著促進了軸突再生和神經功能恢復，從干預病理性血管的角度為SCI治療提供了新視角。

本研究首先表征了小鼠SCI后慢性期病理性血管修復和重塑的特征，包括恢復正常的血管密度、擴大的血管管徑、持續血漿蛋白滲漏、緊密連接蛋白缺失、纖維化蛋白沉積和EndoMT標志物的表達，提示脊髓微血管內皮細胞處于EndoMT的轉化中間態，生理結構與功能都未得到恢復。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是中樞神經系統損傷后免疫細胞分泌的重要微環境成分[5]。本研究通過對SCI單細胞數據集的生物信息學分析引出巨噬細胞分泌的OPN與新生血管內皮細胞存在強相互作用，并在脊髓組織內得到了驗證；而后作者發現與野生型小鼠相比，OPN KO小鼠在SCI后表現出血管新生和血管增殖的障礙，血管網絡密度顯著降低，提示OPN對與微血管內皮細胞的關鍵作用。

提取脊髓原代微血管內皮細胞后應用OPN重組蛋白開展的體外實驗顯示，巨噬細胞分泌的OPN通過經典的整合素結合-PI3K-Akt信號通路促進血管內皮細胞細胞增殖及EndoMT的發生。Foxo1是內皮細胞穩態的關鍵調節因子【6】，本研究通過RNA測序、雙熒光素酶、qCHIP等實驗共同證實了OPN誘導下Akt的激活通過促進轉錄因子Foxo1磷酸化、Foxo1的核外轉運而抑制Smad7表達，過度激活脊髓微血管內皮細胞內的TGF-β信號并驅動EndoMT。為靶向內皮細胞中的這一分子信號轉導過程以緩解SCI后病理性血管重塑，作者通過虛擬篩選和體外實驗獲得了Foxo1 Ser256磷酸化位點高效抑制劑，并構建了適配體-脂質體載小分子藥物體系（Apt-LP@Sar），用于SCI后的血管特異性干預。這一新型治療策略顯著緩解了SCI后的病理性血管重塑，并有效促進了軸突再生和神經功能的修復。

胡建中/呂紅斌/姜力元團隊近年來在SCI后血管、免疫與神經三者相互作用的機制研究中取得了一系列進展，本研究所提出的病理性血管重塑將有助于我們深入理解SCI后的血管病理生理改變。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406398

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