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Nature:轉鐵蛋白受體靶向嵌合體TransTAC在治療和免疫調控上的作用

瀏覽次數:1276 發布日期:2024-10-9  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

Nature突破:PROTAC之后,TransTAC來了


文章來源:醫藥魔方Pro作者: 三巨木

近年來,以PROTAC為代表的靶向蛋白降解技術已發展為小分子藥物的重要模式。在PROTAC技術如火如荼發展的同時,LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新興技術層出不窮,并取得多項重要進展。

9月25日,Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫學院的研究人員在Nature發表論文,他們發現了一種全新的蛋白降解技術——轉鐵蛋白受體靶向嵌合體(transferrin receptor targeting chimeras,TransTAC),這是一種用于降解膜蛋白的異源雙特異性抗體。

癌細胞需要高水平的鐵才能快速增殖,所以癌細胞表面轉鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1,TfR1)水平顯著上調。TransTAC經工程改造,可驅動目標靶蛋白和TfR1從細胞表面快速共內化,并使靶蛋白能夠進入溶酶體降解途徑。

實驗證明,TransTACs可以降解各種類型的膜蛋白(單跨、多跨、天然或合成的膜蛋白等),且在不同的細胞系統中達到超80%的降解效率。

從原理上看,TransTAC解決了PROTAC的一大痛點——對膜蛋白的降解作用不佳。TransTAC以膜受體TfR1為核心,就是為了介導膜蛋白降解而生的。而在此之前的LYTAC雖然也可用于膜蛋白,但其需要用糖分子作為配體,適用范圍有限。

圖1. TransTAC原理示意圖

TransTAC的應用方面,作者指出,TransTAC不僅可以作為“配角”,通過靶向細胞表面的CD19,實現對CAR-T活性的可逆調控,為CAR-T細胞療法的毒性管理提供新策略。

圖2.設計CAR TransTAC來調控T細胞

而且,TransTAC還可以作為“主角”,直接用于治療疾病,比如靶向EGFR的TransTAC可用于治療酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥的非小細胞肺癌(NSCLC)。

圖3. EGFR TransTAC靶向TKI耐藥的NSCLC

此外,研究人員在小鼠中表征了EGFR TransTAC的安全性和有效性。結果表明,EGFR TransTAC在體內環境中具有良好的藥代動力學、安全性、組織分布和抗腫瘤療效。

圖4. EGFR TransTAC體內表征

總結來說,這篇論文詳細介紹了TransTAC這一具有降解膜蛋白功能的新型雙功能抗體。TransTAC不僅可以針對多種類型的膜蛋白,還具有高效的降解效率(>80%),在治療疾病和免疫調控方面發揮著重要作用。

參考資料:
Dingpeng Zhang et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature(2024)

發布者:上海瑋馳儀器有限公司
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