新型靶向PSMA PET探針聯接鏈的效應研究
文獻信息
北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室、北京大學第一醫院核醫學科團隊的研究成果“新型靶向PSMA PET探針聯接鏈的效應研究”在學術期刊《中華核醫學與分子影像雜志》發表。平生公司的小動物PET/CT(型號:Super Nova) 產品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。
該研究的通訊作者為北腫楊志主任。第一作者為任亞楠。
一、文獻背景
目的：制備靶向前列腺特異膜抗原(PSMA)分子探針Al18F-PSMA-136,探究其聯接鏈的改變對探針生物學行為及腫瘤靶向能力的影響。
方法：將Al18F-PSMA-137中1，4，7-三氮雜環壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)絡合物的聯接鏈苯基替換為環己基，獲得分子探針Al18F-PSMA-136，用N-乙酰化的α-連接的酸性二肽酶(NAALADase)方法測定NOTA-PSMA-136和NOTA-PSMA-137的PSMA抑制能力；采用放射性高效液相色譜對標記產物進行放化純鑒定及體外穩定性分析；在前列腺癌22Rv1(PSMA陽性)細胞及模型小鼠中探究2種探針的PSMA特異性和腫瘤靶向能力。采用兩獨立樣品t檢驗分析數據。
結果：NOTA-PSMA-136和NOTA-PSMA-137的酶抑制常熟Ki值分別為3.41和0.30nmol/L.Al18F-PSMA-136的標記率為(30.1±8.4)%，比活度(18.7±5.3)GBq/μmol;2種探針放化純均大于95%，體外穩定性好。2種探針在22Rv1細胞中均顯示出PSMA特異性，但Al18F-PSMA-136[1h:(1.67±0.24)和(1.00±0.06)%IA/1×105個細胞；t=19.90,P＜0.001]。Micro PET/CT 顯示2種探針在22Rv1模型小鼠中具有相似的體內分布，主要濃聚在腎臟、腸道、膽囊、膀胱和腫瘤，但Al18F-PSMA-137在腫瘤中的攝取顯著高于Al18F-PSMA-136(1h:1.78±0.10和0.54±0.08；t=13.29,P＜0.001；2h:1.95±0.01和0.52±0.11；t=18.53,P＜0.001)。
結論：NOTA絡合物聯結鏈的改變會顯著影響探針的PSMA抑制能力和腫瘤靶向性，親脂性較強的Al18F-PSMA-137顯像效果更優越。
二、實驗方法
正常BALB/c裸鼠于左腋下注射22Rv1細胞(1×106個細胞，0.1ｍｌ)，待腫瘤體積長至0.5～1.0cm3時進行顯像研究。將放射標記產品(0.2ml，7.4MBq)經尾靜脈注入到22Rv模型鼠(n＝3)體內，分別于注射后1和2ｈ進行顯像。用Avatar軟件進行圖像分析，手動勾畫ROI(包含腫瘤、腎臟和肌肉)，攝取值用SUVmean表示。
三、實驗結果
Micro PET/CT顯像結果
Al18F-PSMA-136在22Rv1模型鼠體內的分布和Al18F-PSMA-137相似，主要濃聚在腎臟、腸道、膽囊、膀胱和腫瘤(圖2)。與 Al18F-PSMA-136 相比，Al18F-PSMA-137顯示出更好的腫瘤靶向性，2種探針注射后1、2h腫瘤部位的攝取值差異均有 統計學意義(t值：13.29、18.53，均P＜0.001；表１)；2種探針在腎臟和肌肉中 的攝取相當，但Al18F-PSMA-137具有更高的腫瘤/腎臟和腫瘤/肌肉比值(表1)。
四、文獻結論
綜上，NOTA絡合物聯接鏈的改變對18F標記的探針生物學行為影響較大。與具有環己烷聯接鏈的探針Al18F-PSMA-136相比，具有苯環聯接鏈的Al18F-PSMA-137在荷瘤小鼠體內腫瘤部位攝取更明顯，顯像效果更優越，有望為前列腺癌的早期診斷、治療方案的制定以及療效評估等提供依據。
五、使用設備
北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所，國家藥監局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室、北京大學第一醫院核醫學科團隊的研究成果“新型靶向PSMA PET探針聯接鏈的效應研究”在學術期刊《中華核醫學與分子影像雜志》發表。平生公司的小動物PET/CT(型號:Super Nova) 產品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。
該研究的通訊作者為北腫楊志主任。第一作者為任亞楠。
一、文獻背景
目的：制備靶向前列腺特異膜抗原(PSMA)分子探針Al18F-PSMA-136,探究其聯接鏈的改變對探針生物學行為及腫瘤靶向能力的影響。
方法：將Al18F-PSMA-137中1，4，7-三氮雜環壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)絡合物的聯接鏈苯基替換為環己基，獲得分子探針Al18F-PSMA-136，用N-乙酰化的α-連接的酸性二肽酶(NAALADase)方法測定NOTA-PSMA-136和NOTA-PSMA-137的PSMA抑制能力；采用放射性高效液相色譜對標記產物進行放化純鑒定及體外穩定性分析；在前列腺癌22Rv1(PSMA陽性)細胞及模型小鼠中探究2種探針的PSMA特異性和腫瘤靶向能力。采用兩獨立樣品t檢驗分析數據。
結果：NOTA-PSMA-136和NOTA-PSMA-137的酶抑制常熟Ki值分別為3.41和0.30nmol/L.Al18F-PSMA-136的標記率為(30.1±8.4)%，比活度(18.7±5.3)GBq/μmol;2種探針放化純均大于95%，體外穩定性好。2種探針在22Rv1細胞中均顯示出PSMA特異性，但Al18F-PSMA-136[1h:(1.67±0.24)和(1.00±0.06)%IA/1×105個細胞；t=19.90,P＜0.001]。Micro PET/CT 顯示2種探針在22Rv1模型小鼠中具有相似的體內分布，主要濃聚在腎臟、腸道、膽囊、膀胱和腫瘤，但Al18F-PSMA-137在腫瘤中的攝取顯著高于Al18F-PSMA-136(1h:1.78±0.10和0.54±0.08；t=13.29,P＜0.001；2h:1.95±0.01和0.52±0.11；t=18.53,P＜0.001)。
結論：NOTA絡合物聯結鏈的改變會顯著影響探針的PSMA抑制能力和腫瘤靶向性，親脂性較強的Al18F-PSMA-137顯像效果更優越。
二、實驗方法
正常BALB/c裸鼠于左腋下注射22Rv1細胞(1×106個細胞，0.1ｍｌ)，待腫瘤體積長至0.5～1.0cm3時進行顯像研究。將放射標記產品(0.2ml，7.4MBq)經尾靜脈注入到22Rv模型鼠(n＝3)體內，分別于注射后1和2ｈ進行顯像。用Avatar軟件進行圖像分析，手動勾畫ROI(包含腫瘤、腎臟和肌肉)，攝取值用SUVmean表示。
三、實驗結果
Micro PET/CT顯像結果
Al18F-PSMA-136在22Rv1模型鼠體內的分布和Al18F-PSMA-137相似，主要濃聚在腎臟、腸道、膽囊、膀胱和腫瘤(圖2)。與 Al18F-PSMA-136 相比，Al18F-PSMA-137顯示出更好的腫瘤靶向性，2種探針注射后1、2h腫瘤部位的攝取值差異均有 統計學意義(t值：13.29、18.53，均P＜0.001；表１)；2種探針在腎臟和肌肉中 的攝取相當，但Al18F-PSMA-137具有更高的腫瘤/腎臟和腫瘤/肌肉比值(表1)。
圖2 前列腺癌22Rv1荷瘤裸鼠分別注射Al18F-前列腺特異膜抗原(PSMA)-136(A)
和Al18F-PSMA-137(B)后1和2h的Micro PET/CT現象圖(箭頭顯示腫瘤)。
2種探針在體內分布相似、顯像劑主要濃聚在腎臟、腸道、膽囊、膀胱和腫瘤，
且Al18F-PSMA-137顯示出更高的腫瘤攝取。
和Al18F-PSMA-137(B)后1和2h的Micro PET/CT現象圖(箭頭顯示腫瘤)。
2種探針在體內分布相似、顯像劑主要濃聚在腎臟、腸道、膽囊、膀胱和腫瘤，
且Al18F-PSMA-137顯示出更高的腫瘤攝取。
四、文獻結論
綜上，NOTA絡合物聯接鏈的改變對18F標記的探針生物學行為影響較大。與具有環己烷聯接鏈的探針Al18F-PSMA-136相比，具有苯環聯接鏈的Al18F-PSMA-137在荷瘤小鼠體內腫瘤部位攝取更明顯，顯像效果更優越，有望為前列腺癌的早期診斷、治療方案的制定以及療效評估等提供依據。
五、使用設備
Super Nova® Micro PET/CT（III 代外觀圖）
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