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文獻解讀:非病變性狼瘡皮膚有助于骨髓細胞炎癥進展并引發(fā)皮膚炎癥

瀏覽次數(shù):719 發(fā)布日期:2023-5-8  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責任自負
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期刊:Science Translational Medicine
影響因子:19.319

導語
皮膚紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus,CLE)是一種導致患者毀容且認知甚少的疾病,CLE常與系統(tǒng)性狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)有所關(guān)聯(lián)。過去的研究表明,非損傷性角化細胞在疾病易感性中發(fā)揮作用,但目前尚沒有以全面的方式或在其他細胞群作用的背景下進行研究。

科學問題
目前CLE患者皮膚中不同細胞類型的功能作用、細胞群間異常的細胞通信網(wǎng)絡、炎癥誘因的細胞介質(zhì)尚未得到很好的定義。

研究技術(shù)
10×單細胞轉(zhuǎn)錄組測序(scRNA-seq),10×空間轉(zhuǎn)錄組,質(zhì)譜流式,免疫組化。

方法
7名CLE患者的皮膚組織,分別選取“損傷病灶部分”和“非病灶皮膚組織”(防曬處理),該7名患者中有6名伴有SLE;同時選取14名健康對照的皮膚組織,一共28個組織樣本進行單細胞轉(zhuǎn)錄組測序;同時還選取7名患者和4名健康對照的PBMC樣本,一共11個細胞樣本進行單細胞轉(zhuǎn)錄組測序,研究細胞群的轉(zhuǎn)變。盤狀狼瘡病變(discoid lupus erythematosus,DLE)皮膚切片,設計生物學重復4例,進行空間轉(zhuǎn)錄組測序。

結(jié)論
本文證明,紅斑狼瘡患者的正常皮膚中富集I型干擾素相關(guān)的表達模式,作為病變前環(huán)境,其主要的皮膚細胞類型基因表達異常,并且預測的細胞-細胞通信網(wǎng)絡也出現(xiàn)紊亂。本文還表明,紅斑狼瘡富集 CD16+ 樹突狀細胞(dendritic cells,DC),DC在皮膚中受到強力的干擾素調(diào)控,從而獲得促炎表型。總之,本文的數(shù)據(jù)提供了紅斑狼瘡病變和非病變皮膚的全面特征,并提示 CD16+ DC在CLE發(fā)病機制中的作用。

研究思路
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研究結(jié)果
1. CLE患者的皮損病灶和非皮損皮膚組織進行scRNA-seq發(fā)現(xiàn)皮膚細胞群和免疫細胞群占比差異
一共28個樣本進行單細胞轉(zhuǎn)錄組測序,最終捕獲檢測46,540個細胞,平均基因數(shù)為2,618 個/細胞,平均轉(zhuǎn)錄本數(shù)為11,645個/細胞,分組包括:皮損病灶(lesional,L)、非皮損皮膚組織(nonlesional,N)和健康對照皮膚(healthy,H)。一共注釋10種主要細胞類型,包括角質(zhì)化細胞(keratinocytes,KCs)和髓系細胞,都顯著在CLE患者皮膚中的聚集。細胞組成分析顯示,與H組對比,L組和N組中髓系細胞的比例都有所增加。

 

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2. CLE患者的皮損病灶和非皮損皮膚組織的KCs均表現(xiàn)出病理性I型干擾素的特征
對特征性KC亞型標記物的分析確定了五種KC狀態(tài):基底狀,棘突狀,棘上狀,卵泡狀,循環(huán)狀。狼瘡患者主要對應基底態(tài)和棘上狀的亞群。本文通過單細胞的數(shù)據(jù)計算亞群細胞因子模塊得分,并通過小提琴圖展示。結(jié)果顯示狼瘡患者富集細胞群為基底狀(亞簇8)和棘突狀(亞簇5和6),該亞群由IFN-α高得分的KCs為主體,然而IFN-γ和TNF區(qū)別并沒有那么顯著。對比L組和H組KC基底狀的亞群的差異基因,并根據(jù)差異基因富集,結(jié)果顯示在L組中富集IFN信號通路。

 
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3. scRNA-seq發(fā)現(xiàn)在CLE患者中富集的成纖維細胞亞型且該細胞群表現(xiàn)出強烈的干擾素反應特征
基于分組對比,發(fā)現(xiàn)只有成纖維細胞(fibroblast,F(xiàn)B)中的亞簇4在狼瘡患者中占主體。根據(jù)已報道的皮膚FB標記基因,對成纖維細胞亞簇進行歸類注釋,分別為:分泌型卷曲相關(guān)蛋白2 (SFRP2)+ 、XI膠原型α1鏈 (COL11A1)+ 、分泌型卷曲相關(guān)蛋白4 (SFRP4)+ FB,除此外還有高表達 COL26A1 和RAMP1(受體活性修飾蛋白,(RAMP1)+ FBs)的細胞群。同樣針對FBs亞群其細胞因子模式進行分析,并通過小提琴圖展示,結(jié)果顯示IFN-FBs中特異性表達IFN-α和IFN-γ,且這種顯著的干擾素基因改變僅在CLE患者皮膚特定的亞簇中出現(xiàn)。

 

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4. CLE患者的皮損病灶和非皮損皮膚組織中浸潤的T細胞包括調(diào)節(jié)T細胞等亞群均受到干擾素的調(diào)控
基于亞簇聚類和標記基因的注釋定義了9個T細胞亞組。通過對比N組和H組的調(diào)節(jié)T細胞的基因表達差異,確定了許多ISG(干擾素刺激基因,IFN-stimulated gene),表明在N組中調(diào)節(jié)T細胞呈現(xiàn)慢性IFN刺激特征。該特征可能會導致調(diào)節(jié)T細胞在狼瘡患者中維持免疫穩(wěn)態(tài)的能力和自我耐受的能力受損。此外,經(jīng)過低劑量IL-2治療后,調(diào)節(jié)T細胞功能和疾病活性都得到改善,該結(jié)果進一步支持IFN介導的調(diào)節(jié)T細胞功能紊亂對紅斑狼瘡致病起到作用。總而言之,T細胞比例失衡、IFN-T細胞和IFN誘導形成T細胞亞群的存在,這些證據(jù)均表明CLE紅斑狼瘡患者的非病灶皮膚(N組)在病變前環(huán)境中已存在異常T細胞浸潤。  

 
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5. CLE患者的皮損病灶和非皮損皮膚組織中髓系細胞亞群的主要變化
本文還評估了髓系細胞,作為皮膚中另一種主要的免疫細胞。通過亞簇聚類和注釋,鑒定了9個具有顯著不同標記基因的髓系細胞亞群。健康對照皮膚和狼瘡患者皮膚進行對比,CD16+ DCs是差異顯著的細胞群之一。與健康皮膚相比,CLE患者的非皮損組織和皮損病灶組織中CD16+ DC豐度占比更顯著。在健康對照皮膚中(H組),cDC2Bs占髓系細胞的近一半(47%);這與CLE患者非皮損組織有很大不同,N組中pDCs占主導地位(41%)。相對于cDC2Bs,CD16+ DC在Toll樣受體刺激下也表現(xiàn)出分泌炎性細胞因子的能力增強。因此,狼瘡患者D16DC的擴增和功能增強可能促進發(fā)病機制。

 

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6. 配體-受體分析顯示紅斑狼瘡患者中預測細胞相互作用主要涉及 CD16+ DC
在鑒定了細胞群體后,本文使用了CellPhoneDB分析性患者皮膚中細胞間通訊。所有組織包括:健康對照(H組),非皮損組織(N組)和皮損病灶(L組)均進行了配體受體討論。在H組中,有比較少的配受體對,其中最強的是KCs-KCs配受體對。相比之下,N組表現(xiàn)出更多的相互作用,F(xiàn)Bs是主要的配體表達細胞類型,髓系細胞和內(nèi)皮細胞(endothelial cells,EC)也具有高度的相互作用。L組中髓系細胞和EC在相互作用中最為突出。

初步結(jié)果可發(fā)現(xiàn)N組中有比較密集的相互作用,因此選取N組構(gòu)建了網(wǎng)絡圖進一步分析。KCs基底狀亞群表達的配體和內(nèi)皮細胞受體關(guān)聯(lián),這表明KCs可能涉及免疫細胞浸潤組織的機制。IFN-FBs是所有細胞亞群中活性最高的。然而,無論是配體還是受體CD16DC都有最多的配受體對,CD16+ DC顯示富集出很多的相互作用,涉及IFN-FBs、Tph/Tfh細胞和cDC2B細胞。pDCs相對惰性,很少參與L-R對,這與最近文獻報道稱SLE皮膚中pDCs衰老表型的結(jié)論一致。

 

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7. 空間轉(zhuǎn)錄組測序和scRNA-seq整合分析提供在患者皮膚中細胞互作的的空間架構(gòu)
本文通過空間轉(zhuǎn)錄組檢測到632個spots(檢測位點),每個spot平均檢測出3704個基因和10176個轉(zhuǎn)錄本。大多數(shù)在表皮下和毛囊周圍區(qū)域spots具有高的免疫細胞特征。FBs亞群IFN-FB顯示顯著定位在真皮淺層。朗格漢斯細胞(Langerhans cells,LC)特征的spots僅分布在表皮和毛囊上皮。pCDs得分高的spots主要分布在毛囊周圍真皮中。CD16+ DC得分高的spots在真皮淺層最密集。結(jié)合以上結(jié)果,再次表明濾泡間上皮的基底狀KCs形成富含IFN皮膚的環(huán)境可以調(diào)節(jié)這些

CD16+ DC。

 

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8. 外周循環(huán)細胞和皮膚浸潤的髓系細胞擬時序分析表明 CD16+DC 來源于狼瘡皮膚中接受干擾素調(diào)控的非典型單核細胞
針對PBMC和皮膚組織的髓系細胞進行聚類分析,顯示了髓系細胞從PBMC跨越皮膚的明顯轉(zhuǎn)變。注釋確定橋接細胞為 CD14+CD16++非典型單細胞(nonclassical monocytes,ncMos),其僅來源于PBMC,而CD16+ DCs可以來自PBMC和皮膚。為了了解細胞群轉(zhuǎn)變伴隨的轉(zhuǎn)錄組變化,進行了擬時序分析,發(fā)現(xiàn)了了從ncMos到CD16+ DC的五種基因表達模式。基于獨創(chuàng)性通路分析(ingenuity pathway analysis,IPA)計算了每個細胞中所有細胞因子其上游的調(diào)節(jié)因子得分;并確定了這些得分與擬時序的相關(guān)性。結(jié)果顯示I型干擾素組合(IFN-α1/13,IFN-β,IFN-κ)和IFN-γ這些因子均和細胞群轉(zhuǎn)變有很高的相關(guān)性(r = 0.774,0.880,0.666,0.873)。同時許多上游調(diào)節(jié)因子在擬時序中表現(xiàn)出漸進性的誘導和更高的相關(guān)性得分,這表明上游因子在細胞轉(zhuǎn)變中在更早起到作用,其中包括IL-1β(r = 0.928)和TNF(= 0.903)。

 
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參考文獻:
Billi AC, Ma F, Plazyo O, et al. Nonlesional lupus skin contributes to inflammatory education of myeloid cells and primes for cutaneous inflammation. Sci Transl Med. 2022;14(642):eabn2263.doi:10.1126/scitranslmed.abn2263
發(fā)布者:上海伯豪生物技術(shù)有限公司
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