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內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中關(guān)鍵分子突變失活及產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)

瀏覽次數(shù):657 發(fā)布日期:2023-4-24  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)
(一)Tlr4基因突變
C3H/HeJ和C57BL/ScCr為天然的內(nèi)毒素耐受小鼠品系,廣泛用于內(nèi)毒素的研究,通過基因篩選的方法已確定內(nèi)毒素反應(yīng)基因(Lps)位于小鼠4號染色體,上游為Mup-1(major urinary protein-1 locus),下游為Lyb2:4:6(后者控制B細(xì)胞活化)。Qureshi等對C3H/HeJ和C57BL/ScCr近交純合子小鼠品系進(jìn)行大量回交,從小鼠后代中已分離出這種突變基因的表型,經(jīng)遺傳和物理作圖分析,將Lps基因縮到0.9厘摩爾根內(nèi),有1.7×106個堿基。在C3H/HeJ小鼠品系中編碼TLR4的基因存在著點突變,即在第三個外顯子2342位核苷酸的C被A所取代,使受體胞質(zhì)區(qū)原來高度保守的712位脯氨酸被組氨酸所取代,導(dǎo)致胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)域的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變,LPS 刺激時不能與下游分子發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用,因而其生物學(xué)活性喪失。在C57BL/ScCr小鼠中,TIr4基因片段發(fā)生缺失,不能表達(dá)TLR4受體。對不同T1r4 基因突變株的研究表明,其突變涉及Lps基因。以上實驗闡明了天然內(nèi)毒素耐受的遺傳基礎(chǔ),而Tlr4基因敲除的小鼠中也出現(xiàn)了類似表型。

(二)MyD88基因突變
MyD88基因敲除或缺失、顯性失活突變也使細(xì)胞因子分泌減少,產(chǎn)生內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象,但較Tlr4突變的效應(yīng)弱,同時也影響IL-1、IL-18的生物學(xué)效應(yīng)。

(三)CD14 基因突變
CD14基因敲除或顯性失活突變也可引發(fā)內(nèi)毒素耐受。在低內(nèi)毒素血癥時,LPS的生物學(xué)效應(yīng)對CD14具有依賴性,此時CD14突變能顯著降低LPS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。而在高濃度內(nèi)毒素血癥時,由于替代受體的參與,CD14分子即使發(fā)生失活或缺失,對LPS耐受效應(yīng)的影響也并不顯著。患陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的患者,由于GPI分子合成缺陷,使含GPI鏈的CD14,CD55等分子缺乏,故該患者易反復(fù)感染,但卻能抵御內(nèi)毒素的致死性效應(yīng),因CD14、CD55缺乏時減弱了內(nèi)毒素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

(四)Traf6基因突變
Traf6基因敲除或顯性失活突變也能引發(fā)內(nèi)毒素耐受。TRAF6在LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著銜接蛋白的作用,連接IRAK與TAK1和ECSIT。TRAF家族有多個成員,在TRAF6缺乏時,其他成員可能會起到代償性的作用。若小鼠Traf6基因被敲除或發(fā)生顯性失活突變,則其巨噬細(xì)胞也對內(nèi)毒素刺激亦產(chǎn)生耐受。

(五)MD-2基因突變
MD-2為分泌到細(xì)胞外的蛋白質(zhì),借助跨膜型TLR受體錨定在細(xì)胞膜外,也具有LRR結(jié)構(gòu)。將該蛋白基因敲除,可導(dǎo)致LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)顯著減弱。MD-2在LPS、紫杉醇等分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中,能穩(wěn)定LPS、紫杉醇與TLR4胞外結(jié)構(gòu)域的物理接觸,一旦MD-2發(fā)生缺失,TLR4 與LPS的能力結(jié)合減弱,TLR4構(gòu)象的穩(wěn)定性降低。

(六)Ran基因突變
Ran蛋白是一種GTP酶,有多種生物學(xué)功能,如核轉(zhuǎn)運(nuclear transport)、轉(zhuǎn)錄的活化、細(xì)胞分化、細(xì)胞周期以及微管星體和紡錘體形成、維持mRNA的穩(wěn)定等。Ran在內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中也發(fā)揮重要作用。C3H/HeJ小鼠細(xì)胞Ran(或Lps/Ran)基因存在點突變使其功能缺陷,參與C3H/HeJ小鼠內(nèi)毒素耐受。

其依據(jù)有:①來自C3H/HeJ小鼠的Lpsd/Ran cDNA 的3'非翻譯區(qū)在870位點上胸腺密啶突變?yōu)榘茑ぃ幋a的蛋白質(zhì)依然相同。②進(jìn)行Lpsd/Ran基因作圖分析發(fā)現(xiàn),Lpsd/Ran基因位于C3H/HeJ品系小鼠第4號染色體上,在Lps基因位點范圍內(nèi)。③導(dǎo)入Lpsd/Ran cDNA可以恢復(fù)Lpsd/RanB細(xì)胞對內(nèi)毒素的反應(yīng),而導(dǎo)入Lpsd/Ran的cDNA無類似現(xiàn)象。④使用腺病毒載體將Lpsd/RancDNA轉(zhuǎn)移到敏感小鼠體細(xì)胞內(nèi),能使敏感小鼠對內(nèi)毒素反應(yīng)發(fā)生耐受,表型類似于C3H/HeJ小鼠,而轉(zhuǎn)入Lpsd/Ran的cDNA則無內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。因此,Lps/Ran在某個環(huán)節(jié)也參與內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)和耐受的發(fā)生。Lpsd/Ran和Lpsn/Ran兩者mRNA的穩(wěn)定性無顯著差異,但在蛋白質(zhì)表達(dá)水平上有所不同,起初兩者總量類似,但在穩(wěn)定狀態(tài)時,原代巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的Lpsd/Ran是Lpsn/Ran的5~10倍,同時Lpsn/Ran遷移率比Lpsd/Ran要慢得多。細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)時,Lpsn/Ran的總量下降。兩者的mRNA結(jié)構(gòu)不同,在胞內(nèi)分布存在差異,更多的Lpsd/Ran積聚在細(xì)胞核內(nèi),影響核物質(zhì)如NF-κB、細(xì)胞因子mRNA等的轉(zhuǎn)運功能,改變LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效力,故下調(diào)LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)。
發(fā)布者:科德角國際生物醫(yī)學(xué)科技(北京)有限公司
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