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中科院昆明動物研究所賴仞團隊揭示脂多糖結合蛋白誘發抑郁行為詳解

瀏覽次數:1182 發布日期:2023-3-2  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
     單胺類神經遞質主要包含腎上腺素去甲腎上腺素(NE)、 5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)。其中去甲腎上腺素是由多巴胺經由多巴胺β羥化酶(DBH)轉化而來.芳香族L-氨基酸脫羧酶(DDC,也稱多巴脫羧酶)是合成神經遞質多巴胺和5-羥色胺所必需的。單胺類假說認為抑郁患者神經突觸間隙可有效利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降,而升高突觸間隙單胺遞質濃度(主要是5-HT)能發揮抗抑郁作用。
       慢性應激是抑郁癥、焦慮癥等疾病的重要風險因素,可引起去甲腎上腺素能神經元過度激活,誘導神經元變性,藍斑核(LC)神經元功能障礙。脂多糖是革蘭陰性菌外膜的主要成分,與急性期蛋白脂多糖結合蛋白(LBP)結合,可以引起炎癥反應、休克。
       2023年2月27日中國科學院昆明動物研究所賴仞研究團隊在Immunity雜志上發表文章揭示了脂多糖結合蛋白LBP抑制單胺類遞質合成促進抑郁樣行為的發生。
 
1應激上調LBP,抑制單胺類遞質的合成
       研究人員發現抑郁癥患者血液中NE,5-HT,DA濃度降低,DBH和DDC濃度不發生變化,但其活性也降低。急性應激或腹腔注射炎癥因子后小鼠LC腦區DBH和DDC活性降低
       免疫共沉淀實驗發現存在一類與DBH相結合的蛋白LBP,該蛋白與DBH和DDC均存在共定位,抑郁癥患者外周血液在LBP水平升高。進一步離體細胞實驗發現LBP可抑制NE、5-HT、DA的合成。在急性應激或腹腔注射脂多糖后能夠促進LBP與DBH、DDC的結合,核因子-kB(NF-kB)信號通路抑制劑可阻斷LBP的升高。這就表明應激可通過NF-kB信號上調LBP,抑制單胺類遞質的合成。
 
 
圖1:急性炎癥刺激降低DBH、DDC的活性
2、LBP通過抑制NE的合成誘發抑郁樣行為
       已有研究表明LBP可將脂多糖轉移到CD14/髓樣分化蛋白2 上,促進toll樣受體4 (TLR4)的激活。研究人員發現TLR4敲除小鼠在接受外周注射LBP后DDC 和DBH活性降低,5-HT、DA和 NE濃度降低,并引起抑郁樣行為的出現。進一步向LC腦區注射外源性LBP后能夠引起小鼠出現抑郁樣行為
       腎上腺素能受體2a (Adra2a)參與NE的負反饋調節,Adra2a拮抗劑具有抗抑郁作用。慢性應激可引起小鼠LC腦區NC濃度降低、LBP水平升高,并出現抑郁樣行為,Adra2a拮抗劑可阻斷LBP水平升高,緩解抑郁樣行為。
圖2:LBP通過抑制NE的合成誘發抑郁樣行為
3、抑制LBP與DDC 和DBH的結合改善抑郁樣行為
       慢性應激可引起海馬腦區BDNF蛋白和突觸蛋白SYN水平的下降,樹突棘密度的降低,誘發抑郁樣行為,但在敲除LBP后慢性應激并不會引起海馬腦區突觸可塑性的變化,也不引起LBP水平升高。小鼠在接受腹腔注射1周炎癥因子后可引起抑郁樣行為,這種慢性炎癥刺激并不會引起LBP敲除小鼠出現抑郁樣行為,但在外源性給予LBP蛋白后LBP敲除小鼠在經歷慢性炎癥刺激后也出現抑郁樣行為。
       小肽NR6能夠與DDC 和DBH高度親和,并能抑制LBP與DDC 和DBH的結合,具有血腦屏障通透性。外周注射NR6能夠明顯慢性應激或慢性炎癥刺激引起的抑郁樣行為,并能逆轉DDC 和DBH的活性。
 
總結
       本文發現在慢性應激或慢性炎癥刺激促進LBP蛋白水平升高,進而抑制DBH和DDC活性,導致單胺類遞質NE水平降低,引起抑郁樣行為的發生,在阻斷上述信號后可阻斷抑郁樣行為的發生。
 

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