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抗精神藥物靶點受體介導肥胖的發生

瀏覽次數:913 發布日期:2023-1-6  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

五羥色胺(5-HT)屬于中樞神經系統中單胺類神經遞質,廣泛應用于治療肥胖和抑郁癥等疾病中。目前研究表明5-HT至少存在14種不同的受體,通過不同的信號通路調控體重、情緒,這種受體復雜性帶來了諸多藥物作用的不確定性。

第二代抗精神藥物(氯氮平和奧氮平)通過結合不同的5-HT受體改善不同的精神癥狀,但會引起高達60%的患者出現饑餓感和體重增加等不良反應。

動物實驗表明降低大腦5-HT引起過度攝食,導致肥胖的發生;而促進5-HT含量則抑制進食。5-HT的抑制食欲作用主要由下丘腦阿黑皮素原(POMC)神經元上表達的5-HT 2C受體(5-HT2CR)介導的。

2022年12月15日美國貝勒醫學院徐勇教授在Nature Medicine雜志上發表文章揭示了嚴重肥胖患者中存在5-HT 2C受體突變,這種突變可引起機體不適應行為。

圖1:肥胖者出現5-HT 2C受體的基因突變

研究人員通過對2548名肥胖者和1117名健康成年人(體重正常)進行外顯子測序發現19名肥胖患者中編碼5-HT 2C受體的基因存在13個罕見的突變,這些攜帶突變基因的肥胖患者均有過度飲食、體重增加的病史。進一步通過離體實驗發現在這些5-HT 2C受體的基因突變體中,F327L 突變體能夠明顯引起5-HT 2C受體功能障礙,定位實驗發現F327L 突變體位于內質網上。
 

圖2:F327L 突變體小鼠促進小鼠肥胖

進一步通過CRISPR-Cas9 技術將5-HT2CR-F327L 突變體敲入小鼠(簡稱F327L 突變體小鼠)后,即便是在普通飲食后出現過度攝食、體重增加,脂肪脂肪增多。在高脂飲食后可加速小鼠肥胖。5-HT2CR激動劑可抑制小鼠食欲,但這種抑制作用在F327L 突變體小鼠中被減弱,這就表明5-HT2CR-F327L 突變體通過促進攝食增加體重。

免疫熒光實驗發現5-HT2CR激動劑可激活下丘腦POMC神經元,但在F327L 突變體小鼠這一激活作用被抑制,電生理實驗也進一步發現F327L 突變體小鼠中POMC神經元的放電頻率降低,5-HT2CR激動劑引起的POMC神經元去極化在F327L 突變體小鼠中減弱,這就表明F327L 突變體小鼠對5-HT2CR激動劑的反應減弱。

已有研究表明5-HT信號參與威脅引起的防御反應。通過闖入者實驗發現,F327L 突變體小鼠在面對陌生入侵小鼠后,防御行為增強。在三箱社交實驗中,F327L 突變體小鼠與其他小鼠的社交互動行為明顯減少。在高架實驗中,F327L 突變體小鼠進入開放臂的時間增多,表現出抗焦慮狀態。

本文通過肥胖患者遺傳學數據發現存在編碼5-HT2CR基因存在多個突變,其中F327L 突變體影響5-HT2CR功能最為明顯,進一步將F327L 突變體敲入小鼠中發現這種突變可引起肥胖和社交行為障礙。并進一步揭示了黑素皮質素受體激動劑可能有效治療攜帶HTR2C變體嚴重肥胖患者。

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