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高通量雙抗篩選在類器官模型藥物篩選的應(yīng)用

瀏覽次數(shù):1468 發(fā)布日期:2022-7-8  來源:本站 僅供參考,謝絕轉(zhuǎn)載,否則責(zé)任自負(fù)

古有神農(nóng)嘗百草,今有類器官試藥

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結(jié)直腸癌(CRC:Colorectal Cancer)為全球范圍內(nèi)排名第三位最常見的癌癥。2020年,近乎200萬人確診,它也是第二大引起死亡的癌癥殺手。--來自WHO

 

患者衍生類器官(PDO: Patient-derived organoids)模型在藥物篩選中有巨大應(yīng)用價值。2022年題為Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors的文章發(fā)表于Nature Cancer(IF:21.94)期刊,由類器官之父Hans Clever等來自企業(yè)和高校39位科學(xué)家共同完成。

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研究者利用結(jié)直腸癌PDO,對超過500種雙特異性抗體進(jìn)行藥物篩選,最終發(fā)現(xiàn)MCLA-158(EGFR x LGR5雙特異性抗體)可與表皮生長因子受體(EGFR)和富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體-5(LGR5)相結(jié)合,有效抑制結(jié)直腸癌類器官生長和轉(zhuǎn)移。

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PDO比2D細(xì)胞培養(yǎng)更能模擬腫瘤,可更好地再現(xiàn)原發(fā)腫瘤異質(zhì)性和空間組織。攜帶KRAS激活突變的很大一部分CRC仍然顯示出對EGF的依賴,而在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下擴(kuò)增的細(xì)胞系卻未能顯示出這一特征。另外,可使用同一患者健康和癌變PDO,共同應(yīng)用于早期候選藥物篩選,排除對健康組織產(chǎn)生不利影響的藥物。

 

然而,所有的研究模型,無論是細(xì)胞培養(yǎng)、人源化組織異種移植小鼠(PDX:Patient-derived xenografts)還是PDO,在面對復(fù)雜的病理生理條件下,都有各自局限,甚至可能產(chǎn)生互相矛盾的結(jié)果。例如,具有KRAS突變的皮下PDX模型對MCLA-158的敏感性低于KRAS突變的PDO模型。因此,治療性藥物發(fā)現(xiàn)面臨諸多挑戰(zhàn)。早在2016年,美國國家癌癥研究所(NCI)就曾宣布,已被全世界研究人員所使用長達(dá)25年之久的NCI-60細(xì)胞系將退出歷史舞臺,取而代之的是來自癌癥患者且經(jīng)小鼠體內(nèi)培養(yǎng)的新腫瘤樣本,即PDX模型。不可否認(rèn),PDO的熱度與關(guān)注度與日俱增,對比PDX模型的周期長、低通量、高成本,PDO可身先士卒,與PDX等模型一起為藥物篩選共同賦能。

 

研究人員利用全自動Digital Western檢測

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本文中,研究人員利用毛細(xì)管全自動Digital Western檢測 P18T(KRAS野生型)、C55T(KRAS突變型)和C82N(非病變類器官)樣本中,使用MCLA-158和西妥昔單抗(Cetuximab)培養(yǎng)(0小時、1小時、6小時、72小時)后,EGFR蛋白表達(dá)情況。西妥昔單抗是靶向EGFR的單克隆抗體藥物,用于治療結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者。然而,存在諸多局限。目前抗-EGFR藥物對RAS腫瘤家族(主要為KRAS)激活突變的CRC患者無效;并且,在RAS野生型患者中,僅對一部分人有效,并伴隨治療限制性不良反應(yīng)。因此,在本實驗中作為與MCLA-158的對照。

 

Q

類器官研究,為何需要全自動Digital Western?

A

。3μL樣品量,適用于類器官,外泌體,顯微切割等珍稀樣品;

準(zhǔn)!自動化,高數(shù)據(jù)質(zhì)量:減少傳統(tǒng)WB引入的人為誤差;

全!全膜結(jié)果,數(shù)據(jù)可追溯:無被質(zhì)疑煩惱;

快!僅需3小時即可檢測25個樣本。

 

掃描下方二維碼獲取全自動Digital Western資料

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發(fā)布者:ProteinSimple
聯(lián)系電話:021-60276091
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