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自身免疫性疾病中的信號失調(diào)詳解

瀏覽次數(shù):2990 發(fā)布日期:2022-9-21  來源:微信公眾號- 閑談 Immunology

作為適應(yīng)性免疫的主力軍,T細(xì)胞激活需要三個信號相協(xié)調(diào):

1. TCR抗原識別

2. 共刺激信號

3. 細(xì)胞因子介導(dǎo)分化

 

正常情況下,機體大量的免疫細(xì)胞以穩(wěn)態(tài)形式存在,防止免疫系統(tǒng)異常造成自我損傷。

 

而在自身免疫性疾病中,免疫系統(tǒng)對自身的耐受性受到干擾,信號失調(diào)造成T細(xì)胞錯誤激活,使免疫系統(tǒng)無法區(qū)分自我與非我,對自身抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。




自身免疫性疾病中失調(diào)的信號

信號1:初級信號異常

 

抗原識別初級信號的異常改變是自身免疫性疾病發(fā)生的主要原因。

 

抗原信號識別的起始階段,抗原肽由MHC分子提呈。由于MHC/HLA具有多態(tài)性,一些等位基因改變會造成疾病發(fā)生,如:

 

  • 1型糖尿病中(T1D)中,HLA-DQβ鏈57位原本的天冬氨酸被其他氨基酸取代。

  • 以及在多發(fā)硬化癥(MS)中,HLA-DRB1區(qū)的MHC-Ⅱβ鏈?zhǔn)窃摬〉闹饕L(fēng)險位點。

 

圖片

(B) MHC-Ⅱ等位基因   (C) 異常靶向的自身抗原

 

而且除抗原遞呈外,同源TCR對MHC不同的親和力也與疾病發(fā)生相關(guān)。而且若環(huán)境中存在高濃度抗原肽,即使TCR對肽的親和力較低仍能介導(dǎo)疾病發(fā)生。

 

但是MHC和TCR的多態(tài)性存在個體化特征,很難作為準(zhǔn)確的治療靶點。




信號2:信號級聯(lián)失調(diào)

機體正常的信號2(共激活信號)能夠放大或阻尼TCR識別的抗原信號,用來防止T細(xì)胞異;罨

 

TCR的共刺激信號增強、共抑制信號減弱是自身免疫性疾病發(fā)生重要原因。

 

圖片

參與自身免疫性疾病的共刺激(左)和共抑制受體(右)
 

但需要注意的是,部分共刺激信號同樣具有免疫抑制效應(yīng),如:

 

  • CD28-CD80/86能促進(jìn)CD25+Treg細(xì)胞發(fā)育,小鼠CD80、CD86雙重缺乏反而加劇了T1D發(fā)病。

     

  • CD27同樣也能夠促進(jìn)Treg發(fā)育。

     

  • ICOS同樣是抑制性細(xì)胞Th2和Tr1分化的重要受體,在動物EAE模型中觀察到其表達(dá)缺失會加重疾病。


信號3:功能亞群分化失調(diào)

信號1、2激活的T細(xì)胞并無對抗病原體的能力,在活化初期由APC分泌的細(xì)胞因子才是使T細(xì)胞擁有針對下游靶向反應(yīng)的關(guān)鍵信號。

 

Th1是引起自身免疫性疾病的主要細(xì)胞亞群:

  • APC細(xì)胞通過釋放IL-12,誘導(dǎo)Th1分化介導(dǎo)免疫損傷。

    IL-12 → Th1 → IFN-γ → JAK2 → STAT1

  • 由IL-23介導(dǎo)分化的pTh17促炎作用更強,而且也會進(jìn)一步分化為Th1并分泌IFNγ從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。

    Th17 → Th1

在自身免疫性疾病患者中,能夠檢測到Th1和Th17分化增加,以及Th1分泌的IFN-γ水平升高。



藥物開發(fā)

 

T細(xì)胞激活途徑上的3個信號調(diào)節(jié)使T細(xì)胞能夠適應(yīng)免疫環(huán)境的需求,針對錯誤的信號可作為自身免疫性疾病的治療靶點。

但由于活化信號中存也具有個體特異性,只能從活化過程中的保守途徑入手作為治療靶點,如:
共受體CD28阻斷、JAK抑制劑、IL-23抗體、TNFα阻斷劑。

雖然療法有有所成功,但不同療法均伴有一定的副作用。
如,使用JAK抑制劑患者更容易感染病毒;抗TNFα患者容易感染結(jié)核。

 

圖片

針對人類不同Th亞群的療法

 

以上三個信號同時也能夠促進(jìn)抑制性亞群分化,如Th2、Treg、Tr1。

因此,藥物開發(fā)同時靶向這一類細(xì)胞將會帶來更安全更有效的治療方法。


參考資料
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