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毛細管Digital Western在靶向神經母細胞瘤AURKA降解劑開發的應用

瀏覽次數:2715 發布日期:2022-9-14  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
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比利時根特大學科學家研究降解神經母細胞瘤(Neuroblastoma, NB)中極光激酶A(Aurora Kinase A,AURKA)靶點,AUKAR在有絲分裂中具有催化功能,同時穩定關鍵癌蛋白MYCN,是公認的NB藥物靶點。

 

作者通過探索不同接頭子Linker長度,及4和5位作為沙利度胺出口載體的MK-5108衍生的PROTAC構效關系。

 

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結果表明,PROTAC SK2188可誘導AURKA最高效的降解,24h條件下DC50<10 nM,1h時Dmax 98%和24h時Dmax 80%。

 

在細胞增殖藥物篩選實驗和患者來源類器官中,SK2188作用效果顯著優于母體抑制劑MK-5108。在NGP神經母細胞瘤細胞系水平實驗中,會誘導伴隨的MYCN降解、DNA損傷水平和細胞凋亡。

 

將PEG連接子的結合位點設計到沙利度胺5位,同時連接子縮短到2個PEG單位,獲得的PROTAC分子能高效降解AURKA。

 

 

Digital Western(Simple Western)定量檢測AURKA降解水平變化

 

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上圖數據結果表明,SK2188可實現有效且快速的AURKA靶蛋白降解。

 

采用毛細管Digital Western(即Simple Western)評估NGP細胞水平PROTAC作用效應,采用10、100和1000 nM化合物處理24小時候,監測AURKA倍數水平變化。除了4位點短的2 PEG單元SK3250外,其余所有PROTACs都誘導有效的劑量依賴性AURKA降解。

 

與其他研究相一致,使用母體抑制劑MK-5108治療導致AURKA蛋白水平增加近2倍,基于alisertib設計JB170表現出較弱的降解活性。進一步驗證說明,蛋白酶體抑制劑處理后,可防止SK2188降解活動,AURKA降解是由Cereblon介導的蛋白酶體依賴性作用機制。

 

AURKA抑制劑是神經母細胞瘤治療模式活躍的領域,然而經典抑制劑治療導致AURKA表達上調,導致臨床實踐中潛在治療抵抗相關,蛋白降解劑是一個有潛力的方向。

 

Digital Western可在細胞水平和類器官模型等不同層面評估AURKA蛋白降解情況,是此靶點蛋白降解劑開發的有力工具。

 

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參考文獻:

  1. https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/62fdcb04ceed6f39f132cc62

發布者:ProteinSimple
聯系電話:021-60276091
E-mail:Juno.Gu@bio-techne.com

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