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低剪切應力通過STAT1損害內皮細胞(ECs)的內皮功能

瀏覽次數:1371 發布日期:2021-9-17  來源:http://www.naturethink.cn/

最近的許多研究發現,信號轉導器和轉錄激活因子1(signal transducer andactivator of transcription 1,  STAT1)在心血管疾病中起著重要作用。它參與了 VSMCs 的去分化和增殖,從而形成泡沫細胞、內膜增生、動脈粥樣硬化的發展、趨化因子表達的增加、氧化應激和組織損傷。

 

在該文章中,研究人員發現,在 LSS  (low shear stress,LSS) 的作用下,STAT1 在酪氨酸701處的磷酸化水平顯著升高,并受到核因子 IκB Kinase ε  (IKKε) 抑制劑的調控。
 

此外,STAT1 參與了 LSS 誘導的內皮細胞炎癥。LSS增加了活性氧  (reactive oxygen species,ROS) 水平,降低了內源性一氧化氮 (NO) 的釋放;然而,siSTAT1 通過上調抗氧化基因血紅素加氧酶-1 (HO-1) 和下調內皮型一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase,eNOS) Thr495 的磷酸化來逆轉這些不良反應。
 

基于此,來自南京醫科大學南京第一醫院心臟病科、江蘇大學附屬人民醫院重癥監護科等單位的專家學者進行了合作探索,于 Springer Link 發表了題為《Low shear stress damages endothelial function through STAT1 in endothelial cells (ECs)》的研究成果。該實驗通過 LSS 刺激或不刺激單層內皮細胞,來研究內皮細胞 (ECs) 中 LSS 和 STAT1 之間的聯系。


部分實驗結果
 

1、STAT1被LSS激活

內皮細胞在暴露于LSS(0、30、60和120min)中,STAT1701酪氨酸磷酸化水平顯著升高,這種效應具有時間依賴性。層流剪切應力組與靜態組在p-STAT1水平上的差異無統計學意義。
 

2、LSS誘導的STAT1的磷酸化可受到IKKε的調控

據報道,IKKε 是 STAT1 的關鍵上游調控因子,由實驗圖可看出 IKKε 的磷酸化水平被 LSS 顯著增加。
 

3、LSS通過STAT1促進內皮細胞炎癥

為了進一步闡明 STAT1 在 LSSinen 誘導的內皮炎癥中的作用,該研究用 STAT1siRNA 轉染了內皮細胞。結果顯示,siSTAT1 顯著減弱了 LSSine 誘導的VCAM-1,而不是ICAM-1。
 

4、LSS通過STAT1促進內皮細胞氧化應激反應

為了進一步探討 STAT1 促進氧化應激的機制,該研究進行了西方印跡和實時熒光定量 PCR 實驗。結果表明,siSTAT1 顯著增加了抗氧化基因 HO-1(過氧化氫酶、錳超氧化物歧化酶的表達,但沒有增加。)此外,siDPH 氧化酶亞基p47的磷酸化水平不受 siSTAT1 的影響。
 

5、LSS通過STAT1損傷內皮細胞NO的釋放

既往研究表明 LSS 損害內皮 NO 釋放 。通過該實驗發現 ,siSTAT1 降低了 LSS誘導的 eNOS 在 Thr495 位點的磷酸化,而不是 Ser1177 。


實驗結論
 

綜上所述,該研究結果顯示,LSS 以 STAT1 依賴的方式激活 STAT1 并誘導內皮細胞炎癥。LSS 還增加 ROS 水平,降低內源性 NO 釋放。并證明了 siSTAT1通過上調 HO-1 的表達和下調 eNOS495 的磷酸化來逆轉這些不良反應。據文章所知,這是第一個評估因果關系的研究 LSS 和動脈粥樣硬化中的重要分子。通過該實驗結果不僅描述了 STAT1 在 LSS 誘導的內皮功能障礙中的關鍵作用,而且為動脈粥樣硬化新治療方法的開發提供了基礎。

 

參考文獻:Zhu LL, Wang F,Yang HF,Zhang JJ,Chen SL. Low shear stress damages endothelial function through STAT1 in endothelial cells (ECs). Springer Link. 10 February 2020;Journal of Physiology and Biochemistry (2020) 76:147–157.

原文鏈接:https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13105-020-00729-1/

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