陽離子磷脂結構及作用
而LNP之所以可以作為遞送mRNA的首選載體，首要原因就是得益于構建LNP時所使用的陽離子磷脂或可電離磷脂。因為在組裝過程下，陽離子磷脂或可電離磷脂中帶正電的頭部基團可以與帶負電的RNA磷酸骨干相互作用，通過靜電吸附達到包載的目的。那么各種不同的陽離子磷脂其結構上又有什么相似和不同之處呢，今天小編就帶大家了解一下。
早在1987年，研究者們就合成出了一種用于體外基因遞送的陽離子磷脂DOTMA，用其制成的脂質體遞送質粒DNA，包封率可達將近100%。后續大家熟悉的Lipofection體外轉染試劑就是在此基礎上構建的。圖1中即為DOTMA的組成結構，可以看到其主要是由一個陽離子或可電離的頭部基團、連接基團及疏水尾部組成。而且我們也可以根據3個組成基團的不同來區分不同的陽離子磷脂衍生物。
圖1. 陽離子磷脂DOTMA的化學結構和相關磷脂衍生物的結構組成
首先，不同的疏水尾部結構可以影響磷脂的pKa值、親脂性、相轉變溫度等，膽固醇衍生物或碳氫化合物鏈，甚至生育酚衍生物都可以作為脂類的疏水部分。烴尾一般在8~18個碳單元之間，可具有不同的不飽和度，同時沒有對稱性的要求。而且在某些配方中加入不飽和脂肪酸作為脂尾可以提高輸送效率，這可能是由于它們的轉變溫度較低以及它們對提高膜流動性的影響。而常用的連接基團包括醚和酯、磷酸鹽或膦酸酯連接基團、甘油型基團或多肽。氨基甲酸酯和酰胺也經常被用作連接基團，因為它們都是化學穩定和可生物降解的。酯和醚是化學穩定的可選連接基團。連接基團是可調節的，因為它們足夠穩定，具有較高的循環穩定性，但可以在目標位點迅速降解，以促進RNA有效載荷的釋放。而最主要的頭部基團則可以是季銨鹽、胍基、咪唑鎓鹽、吡啶鹽等結構組成的陽離子磷脂，或是由伯胺和仲胺磷脂、叔胺基磷脂等組成的可電離磷脂，亦或是可由陽離子和陰離子基團共價連接組成的兩性離子脂質。
隨著研究的不斷發展，越來越多的陽離子磷脂或可電離磷脂不斷涌現，不斷改善其在RNA遞送上的各種問題，未來隨著mRNA疫苗等相關技術的進一步普及，相信也會有更多的磷脂種類供研究者們選擇。
參考文獻：
1. Felgner, P. L., et al. Lipofection: a Highly Efficient, Lipid-Mediated DNA-Transfection Procedure. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1987, 84, 7413−7417.
2. Yuebao Zhang., et al. Lipids and Lipid Derivatives for RNA Delivery. Chem. Rev. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00244
3. Mahato, R. I. Water Insoluble and Soluble Lipids for Gene Delivery. Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 699−712.
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