當我們學(xué)習(xí)新知識時，大腦突觸會悄悄調(diào)整自身強度；當神經(jīng)疾病破壞信號傳遞時，突觸竟能自我補償——這種神奇的"穩(wěn)態(tài)可塑性"是大腦韌性的核心。近期，《Neuron》期刊的突破性研究發(fā)現(xiàn)，Sema3a蛋白及其受體構(gòu)成的信號通路，竟是支配從肌肉到海馬突觸"自我穩(wěn)壓"的通用開關(guān)。該發(fā)現(xiàn)不僅解開了神經(jīng)科學(xué)20年謎題，更為阿爾茨海默病、癲癇等疾病的治療提供了全新靶點。

• 電生理記錄小鼠膈肌NMJ量子釋放（QC）
• 應(yīng)用AChR拮抗劑箭毒（0.1μM）誘導(dǎo)PHP
• Sema3a^K108N突變體vs野生型對比
• 添加重組Sema3a蛋白（100nM）功能回補

圖1 Sema3a 對小鼠神經(jīng)肌接頭處的 PHP 是必需的

2. 海馬神經(jīng)元中Sema3a的PHP必要性
方法：

• RNAscope定位Sema3a在海馬CA1區(qū)表達
• AAV-shRNA敲降（KD）神經(jīng)元Sema3a
• 鈣輸入-輸出范式標準化刺激強度

結(jié)果：
✅ Sema3a特異性表達于錐體神經(jīng)元
✅ KD后AMPAR阻斷（GYKI）無法誘導(dǎo)PHP
✅ 突觸傳遞基礎(chǔ)功能不受影響號

圖2 在成年小鼠大腦中表達的 Sema3a 對 PHP 是必需的

3. Sema3a突變體的海馬PHP缺陷
方法：

• Thy1-GFP標記錐體神經(jīng)元三維重建
• 鈣輸入-輸出結(jié)合GYKI處理

結(jié)果：
✅ 突變體樹突復(fù)雜性降低
✅ PHP抑制呈基因劑量依賴性（雜合>純合缺陷）
✅ 外源Sema3a蛋白40分鐘急性修復(fù)PHP

圖3 Sema3a K108N 突變小鼠缺乏海馬體PHP

4. PHP驅(qū)動囊泡釋放庫（RRP）擴張
方法：

• 20Hz高頻刺激誘導(dǎo)囊泡耗盡
• SMN模型估算RRP大小

結(jié)果：
✅ GYKI處理使RRP擴大
✅ 突變體中RRP擴張消失
✅ 突變型Sema3a蛋白阻斷RRP重組

圖4在 PHP 期間突觸小泡預(yù)備池發(fā)生穩(wěn)態(tài)擴張 

5. 光學(xué)成像揭示囊泡重分配機制
方法：

• pH敏感熒光探針SyPHy活體成像
• 區(qū)分囊泡池：靜息池/釋放池/循環(huán)池
• 900次動作電位刺激量化池動態(tài)

結(jié)果：
✅ PHP觸發(fā)靜息池→釋放池轉(zhuǎn)運
✅ Sema3a-KD完全阻斷重分配
✅ 釋放速率提升

圖5 PBNdl神經(jīng)元的一個亞群將腸道D-葡萄糖信息傳遞給CRF PVN神經(jīng)元

6. Sema3a調(diào)控跨模態(tài)抑制可塑性（CMIP）
方法：

• 0mV電壓鉗記錄抑制性突觸后電流（IPSC）
• GYKI誘導(dǎo)興奮-抑制聯(lián)動

結(jié)果：
✅ 野生型中GYKI增強抑制性傳遞
✅ 突變體CMIP完全喪失
✅ 抑制性突觸RRP同步擴張依賴Sema3a

圖6 在 Sema3a K108N 突變海馬體中 CMIP 受阻 

7.三維電鏡解析突觸超微結(jié)構(gòu)
方法：

• 40nm切片三維電鏡重建
• 量化活性區(qū)面積/囊泡錨定數(shù)

結(jié)果：
✅ PHP使活性區(qū)面積擴大
✅ 錨定囊泡數(shù)增加
✅ Sema3a突變破壞結(jié)構(gòu)-功能關(guān)聯(lián)

圖7 Sema3a 對結(jié)構(gòu)性 PHP 是必需的 

8. PlexinA4-ITGB1受體復(fù)合物驗證
方法：

• 鄰近連接技術(shù)（PLA）檢測受體互作
• 原代神經(jīng)元shRNA雙重KD
• ITGB1激活構(gòu)象抗體標記

結(jié)果：
✅ PlexinA4-ITGB1形成突觸前復(fù)合體
✅ 雙重KD選擇性阻斷PHP
✅ PHP誘導(dǎo)ITGB1構(gòu)象激活
✅ 跨物種核心證據(jù)：果蠅NMJ同源通路驅(qū)動囊泡重分配（討論節(jié)）

圖8 PlexinA4 和 ITGB1 對 PHP 是必需的 

研究結(jié)論：
本研究首次揭示Sema3a-PlexinA4-ITGB1軸是跨突觸類型的通用穩(wěn)態(tài)語言：其機制突破體現(xiàn)為驅(qū)動囊泡從靜息池向釋放池毫秒級重分配，同步維持突觸超微結(jié)構(gòu)中活性區(qū)面積與囊泡錨定數(shù)的精確關(guān)聯(lián)；在疾病破局層面，該通路為神經(jīng)退行性疾病提供全新干預(yù)靶點——阿爾茨海默病的突觸失效可通過Sema3a激動劑修復(fù)，癲癇異常放電可經(jīng)ITGB1調(diào)控再平衡；進化啟示揭示該通路從果蠅神經(jīng)肌肉接頭到人類海馬突觸的4億年保守性，印證"神經(jīng)韌性"是生命體的進化剛需。基于此，臨床轉(zhuǎn)化前瞻包括：研發(fā)Sema3a鼻腔噴霧劑靶向增強阿爾茨海默病突觸穩(wěn)態(tài)，設(shè)計PlexinA4小分子調(diào)節(jié)劑精準控制癲癇病灶放電，以及以囊泡轉(zhuǎn)運效率為生物標志物開發(fā)神經(jīng)退行病變早期診斷新技術(shù)。

參考文獻：Peter H. Chipman, Unghwi Lee, Brian O. OrrRichard D. Fetter, and Graeme W. Davis. A unifying mechanism for presynaptic homeostatic plasticity at mammalian peripheral and central synapses, Neuron. Published online June 30, 2025. doi:10.1016/j.neuron.2025.05.030. IF: 15.0 Q1.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

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