CDE試行新規(guī)下豬皮膚在IVPT試驗中不可替代的價值
1 科學基礎：結構仿生學的不可或缺的優(yōu)勢
在經皮給藥制劑研發(fā)領域，體外透皮試驗（IVPT）作為評價藥物滲透行為的關鍵技術，其核心在于所選皮膚模型能否真實模擬人體皮膚的屏障功能。2025年6月20日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《局部起效化學仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術指導原則（試行）》中雖然“建議采用離體人類皮膚作為IVPT皮膚模型”，但科學界和工業(yè)界深知，巴馬香豬皮膚因其與人類皮膚驚人的解剖相似性，始終占據(jù)著不可替代的地位。
北京YSKD 元森凱德生物公司巴馬香豬皮，有資質，并已經被發(fā)表高分論文
備注：北京元森凱德生物技術公司（YSKD Bio-technology Beijing,China）的實驗用巴馬香豬豬皮是一種用于透皮試驗、燒傷研究、心血管研究等領域的動物模型。它的皮膚與人類的皮膚非常相似，具有優(yōu)良的品質和穩(wěn)定的遺傳基因。實驗用巴馬香豬月齡20 -45天，豬皮的大小約為A4紙大小，厚度1mm左右【也可以定制大小】，無添加化學試劑，全程冷鏈運輸。
1.1 微觀結構的精準匹配
巴馬香豬皮膚與人類皮膚的相似性首先體現(xiàn)在角質層結構這一藥物滲透的主要屏障上。研究表明，巴馬香豬角質層厚度為15-20μm，細胞層數(shù)約20-25層，與人類皮膚的10-20μm厚度和20-25層細胞高度接近。這種相似性直接影響藥物分子跨皮膚運輸?shù)乃俾屎统潭取Ｏ啾戎拢Ｓ糜趯嶒灥男∈笃つw角質層僅5-10μm厚，導致其藥物滲透率與人類相關性（R²=0.3-0.5）遠低于巴馬香豬（R²=0.85-0.95）。
另一個關鍵參數(shù)是毛囊密度。巴馬香豬皮膚擁有11-14個/cm²的毛囊分布，幾乎完美匹配人類皮膚的10-12個/cm²。這一特性對評估通過毛囊途徑滲透的藥物（如大分子或納米載體系統(tǒng)）至關重要。而普通家豬的毛囊密度僅5-8個/cm²，小鼠則高達200-300個/cm²，均難以準確模擬人體滲透環(huán)境。
1.2 生理生化特性的高度一致性
在分子水平上，巴馬香豬皮膚脂質組成與人類表現(xiàn)出驚人的一致性。特別是神經酰胺、膽固醇等關鍵脂質的含量和比例，與人類皮膚高度相似。這一特性對于評估脂溶性藥物的滲透行為至關重要，因為細胞間脂質是脂溶性藥物滲透的主要通道。實驗數(shù)據(jù)顯示，對于log P值（油水分配系數(shù)）在1.5-3.5范圍內的典型脂溶性藥物，巴馬香豬皮膚的滲透速率預測誤差可控制在±15%以內。
此外，巴馬香豬皮膚表面的pH值維持在5.5-6.0范圍內，與人類皮膚的pH 4.5-6.0高度接近。這一微酸性環(huán)境直接影響藥物的電離狀態(tài)，進而影響其滲透效率。對于弱酸或弱堿性藥物，這一特性使得巴馬香豬皮膚能夠更準確地預測其在人體皮膚中的滲透行為。
值得關注的是，最新研究還發(fā)現(xiàn)巴馬香豬皮膚與人類皮膚在藥物代謝酶表達譜上存在相似性。某些皮膚中表達的代謝酶（如CYP450同工酶）可能影響前藥設計或局部代謝問題，而巴馬香豬在這一層面上也展現(xiàn)出作為預測模型的優(yōu)勢。
2 法規(guī)定位：建議而非強制的現(xiàn)實考量
2.1 CDE新規(guī)的理性表述
CDE在2025年6月20日發(fā)布的指導原則中明確指出：“建議采用離體人類皮膚作為IVPT皮膚模型”。這一表述中的“建議”而非“要求”或“必須”，反映了監(jiān)管機構對科學研究現(xiàn)實性的深刻理解。這一靈活性表述背后，是監(jiān)管機構對以下現(xiàn)實挑戰(zhàn)的充分認識：
- 倫理和法律限制：人類皮膚獲取涉及復雜的倫理審查和供體知情同意，特別是在我國文化背景下，大規(guī)模獲取困難重重。
- 個體差異性大：年齡、性別、解剖部位、種族等因素導致人類皮膚樣本的變異性高達30-50%，顯著增加試驗結果的不確定性。
- 保存和運輸限制：人類離體皮膚的最佳使用窗口期通常不超過24小時，對實驗物流提出極高要求。
監(jiān)管機構同時強調：“所有供體皮膚應以一致的方式制備，并保持相對一致的厚度，應測量并報告研究中每個供體皮膚的厚度”。這一要求在實際操作中，使用巴馬香豬皮膚比人類皮膚更容易實現(xiàn)。
2.2 國際共識與巴馬香豬的認可地位
從國際監(jiān)管視角看，巴馬香豬皮膚的地位已獲廣泛認可。經濟合作與發(fā)展組織（OECD）明確推薦其作為透皮實驗的標準模型之一。美國FDA的多份工業(yè)指南中，雖優(yōu)先推薦人皮，但也明確接受動物皮膚數(shù)據(jù)，其中巴馬香豬被列為最理想的替代模型。
CDE新規(guī)中一個值得注意的變化是溫度控制要求的放寬：從征求意見稿中的“32℃±0.5℃”調整為正式稿中的“32℃±1℃”。這一變化實際上提升了巴馬香豬皮膚的應用便利性，因為豬皮在稍寬的溫度范圍內仍能保持穩(wěn)定的屏障功能，而人皮對溫度波動更為敏感。
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3 技術挑戰(zhàn)：皮膚模型標準化的關鍵命題
3.1 離體皮膚處理的標準化難點
盡管巴馬香豬皮膚具有諸多優(yōu)勢，但將其應用于符合監(jiān)管要求的IVPT研究仍面臨一系列技術挑戰(zhàn)，核心在于標準化控制：
屏障完整性驗證：CDE新規(guī)要求必須對離體皮膚屏障功能進行嚴格驗證。目前主流方法包括經皮水分散失（TEWL）法和電阻抗法。對于巴馬香豬皮膚，TEWL接受標準通常為≤15g/m²/hr（人體軀干皮膚），電阻抗值應介于空白介質溶液電阻的3-20倍之間。實際操作中，不同品牌TEWL設備因探頭設計差異可能導致結果偏差，建議統(tǒng)一設備品牌并通過增加探測器與液面高度校準（線性負相關，R²＞0.9）。
皮膚厚度控制：巴馬香豬不同解剖部位皮膚厚度差異顯著（腹部皮膚約1.5-2.0mm，背部可達3.0-4.0mm）。CDE要求“所有供體皮膚應以一致的方式制備，并保持相對一致的厚度”。因此，研究者需統(tǒng)一采集部位（通常選擇腹部），并使用精密 dermatome 將皮膚厚度控制在500-800μm范圍內。
活性維持技術：離體皮膚活性維持是保證實驗結果可靠性的關鍵。最新研究表明，采用器官培養(yǎng)法（Organ Culture）配合專用培養(yǎng)基，可將巴馬香豬皮膚的代謝活性維持時間延長至72小時，為長期滲透研究提供可能。
3.2 等效性評價中豬皮的科學價值
在局部起效化學仿制藥開發(fā)中，IVPT研究的核心目標是通過生物等效性評價證明受試制劑（T）與參比制劑（R）的滲透行為一致。CDE新規(guī)明確了兩類統(tǒng)計方法：平均生物等效性（ABE）法和標度平均生物等效性（SABE）法。無論采用哪種方法，均要求受試制劑與參比制劑的幾何均數(shù)比值的90%置信區(qū)間落在80.00%-125.00%范圍內。
在這一嚴格框架下，巴馬香豬皮膚的價值在于其能夠提供高度敏感的區(qū)別能力。研究顯示，對于處方差異≥15%的半固體制劑，巴馬香豬皮膚的IVPT研究可達到>90%的區(qū)分靈敏度，遠高于人工膜的60-70%。這種高靈敏度主要源于豬皮與人類皮膚在微觀結構上的相似性，使其能夠識別可能影響臨床效果的細微處方差異。
特別值得注意的是，在復雜制劑（如微乳、脂質體、納米粒等新型給藥系統(tǒng)）的評價中，巴馬香豬皮膚表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。這些制劑的滲透往往依賴毛囊通路或特定脂質相互作用，巴馬香豬皮膚在這些方面的結構與人類高度相似，提供更可靠的預測數(shù)據(jù)。
4 未來前景：協(xié)同進化中的模型創(chuàng)新
隨著組織工程和微采樣技術的進步，巴馬香豬皮膚模型的應用方式將持續(xù)創(chuàng)新。但可預見的是，在未來相當長時期內，它仍將是經皮給藥制劑研發(fā)的科學基石與監(jiān)管決策的支持依據(jù)。研發(fā)者應深入理解巴馬香豬皮膚的生物特性，結合CDE新規(guī)要求，優(yōu)化IVPT研究設計，為高質量經皮給藥制劑的開發(fā)提供堅實的科學數(shù)據(jù)支持。
正如CDE指導原則所強調：“IVPT的成功實施依賴于皮膚模型的標準化、設備精準度、環(huán)境控制及數(shù)據(jù)合規(guī)性管理”。在這一系統(tǒng)性工程中，巴馬香豬皮膚不是被取代，而是科學性和可行性完美平衡的優(yōu)選方案。
附：北京元森凱德生物技術有限公司研制生產的動物霧化吸入給藥儀器，主要包括大/小動物肺部氣管直接遞送裝置（動物氣道霧化針）、小動物霧化給藥儀，動物口鼻吸入、僅鼻腔霧化/鼻腦給藥器、全身式暴露染毒、動物煙氣/PM2.5染毒系統(tǒng)、粉塵氣溶膠發(fā)生器、液體氣溶膠發(fā)生器、靜式吸入染毒柜、臭氧動物暴露裝置、動物高低壓氧艙，此外給客戶多樣化提供自動型實驗動物安樂處死系統(tǒng)（窒息系統(tǒng)、二氧化碳安樂處死箱），實驗動物除臭暫存系統(tǒng)，巴馬香豬皮，NGI Gentle Rocker智能洗盤裝置，NGI新一代撞擊器和ACI安德森撞擊器的校驗與檢測。
附：北京元森凱德生物技術有限公司（BEIJING YSKD BIO-TECHNOLOGY CO.,LTD），簡稱元森凱德（YSKD），2013年成立于北京中關村科技園，是一家專業(yè)從事生命科學類實驗儀器研制、生產與銷售的科技創(chuàng)新型企業(yè)。服務毒理學、藥理學、免疫學、生物安全、大氣污染物、化學物質毒性鑒定、臨床前藥物開發(fā)與安全性評價、呼吸系統(tǒng)、環(huán)境與健康等領域。
部分用戶案例：哈佛大學，麻省理工學院，新加坡國立大學，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院，中國科學院上海藥物研究所，中國中醫(yī)科學院中藥研究所，麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，康龍化成（寧波）生物醫(yī)藥有限公司，中日醫(yī)院呼吸病學研究中心/中日友好臨床醫(yī)學研究所，北京中醫(yī)藥大學，中國藥科大學，沈陽藥科大學，復旦大學，浙江大學，四川大學，中南大學湘雅醫(yī)學院等
在經皮給藥制劑研發(fā)領域，體外透皮試驗（IVPT）作為評價藥物滲透行為的關鍵技術，其核心在于所選皮膚模型能否真實模擬人體皮膚的屏障功能。2025年6月20日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《局部起效化學仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術指導原則（試行）》中雖然“建議采用離體人類皮膚作為IVPT皮膚模型”，但科學界和工業(yè)界深知，巴馬香豬皮膚因其與人類皮膚驚人的解剖相似性，始終占據(jù)著不可替代的地位。
北京YSKD 元森凱德生物公司巴馬香豬皮，有資質，并已經被發(fā)表高分論文
備注：北京元森凱德生物技術公司（YSKD Bio-technology Beijing,China）的實驗用巴馬香豬豬皮是一種用于透皮試驗、燒傷研究、心血管研究等領域的動物模型。它的皮膚與人類的皮膚非常相似，具有優(yōu)良的品質和穩(wěn)定的遺傳基因。實驗用巴馬香豬月齡20 -45天，豬皮的大小約為A4紙大小，厚度1mm左右【也可以定制大小】，無添加化學試劑，全程冷鏈運輸。
1.1 微觀結構的精準匹配
巴馬香豬皮膚與人類皮膚的相似性首先體現(xiàn)在角質層結構這一藥物滲透的主要屏障上。研究表明，巴馬香豬角質層厚度為15-20μm，細胞層數(shù)約20-25層，與人類皮膚的10-20μm厚度和20-25層細胞高度接近。這種相似性直接影響藥物分子跨皮膚運輸?shù)乃俾屎统潭取Ｏ啾戎拢Ｓ糜趯嶒灥男∈笃つw角質層僅5-10μm厚，導致其藥物滲透率與人類相關性（R²=0.3-0.5）遠低于巴馬香豬（R²=0.85-0.95）。
另一個關鍵參數(shù)是毛囊密度。巴馬香豬皮膚擁有11-14個/cm²的毛囊分布，幾乎完美匹配人類皮膚的10-12個/cm²。這一特性對評估通過毛囊途徑滲透的藥物（如大分子或納米載體系統(tǒng)）至關重要。而普通家豬的毛囊密度僅5-8個/cm²，小鼠則高達200-300個/cm²，均難以準確模擬人體滲透環(huán)境。
1.2 生理生化特性的高度一致性
在分子水平上，巴馬香豬皮膚脂質組成與人類表現(xiàn)出驚人的一致性。特別是神經酰胺、膽固醇等關鍵脂質的含量和比例，與人類皮膚高度相似。這一特性對于評估脂溶性藥物的滲透行為至關重要，因為細胞間脂質是脂溶性藥物滲透的主要通道。實驗數(shù)據(jù)顯示，對于log P值（油水分配系數(shù)）在1.5-3.5范圍內的典型脂溶性藥物，巴馬香豬皮膚的滲透速率預測誤差可控制在±15%以內。
此外，巴馬香豬皮膚表面的pH值維持在5.5-6.0范圍內，與人類皮膚的pH 4.5-6.0高度接近。這一微酸性環(huán)境直接影響藥物的電離狀態(tài)，進而影響其滲透效率。對于弱酸或弱堿性藥物，這一特性使得巴馬香豬皮膚能夠更準確地預測其在人體皮膚中的滲透行為。
值得關注的是，最新研究還發(fā)現(xiàn)巴馬香豬皮膚與人類皮膚在藥物代謝酶表達譜上存在相似性。某些皮膚中表達的代謝酶（如CYP450同工酶）可能影響前藥設計或局部代謝問題，而巴馬香豬在這一層面上也展現(xiàn)出作為預測模型的優(yōu)勢。
2 法規(guī)定位：建議而非強制的現(xiàn)實考量
2.1 CDE新規(guī)的理性表述
CDE在2025年6月20日發(fā)布的指導原則中明確指出：“建議采用離體人類皮膚作為IVPT皮膚模型”。這一表述中的“建議”而非“要求”或“必須”，反映了監(jiān)管機構對科學研究現(xiàn)實性的深刻理解。這一靈活性表述背后，是監(jiān)管機構對以下現(xiàn)實挑戰(zhàn)的充分認識：
- 倫理和法律限制：人類皮膚獲取涉及復雜的倫理審查和供體知情同意，特別是在我國文化背景下，大規(guī)模獲取困難重重。
- 個體差異性大：年齡、性別、解剖部位、種族等因素導致人類皮膚樣本的變異性高達30-50%，顯著增加試驗結果的不確定性。
- 保存和運輸限制：人類離體皮膚的最佳使用窗口期通常不超過24小時，對實驗物流提出極高要求。
監(jiān)管機構同時強調：“所有供體皮膚應以一致的方式制備，并保持相對一致的厚度，應測量并報告研究中每個供體皮膚的厚度”。這一要求在實際操作中，使用巴馬香豬皮膚比人類皮膚更容易實現(xiàn)。
2.2 國際共識與巴馬香豬的認可地位
從國際監(jiān)管視角看，巴馬香豬皮膚的地位已獲廣泛認可。經濟合作與發(fā)展組織（OECD）明確推薦其作為透皮實驗的標準模型之一。美國FDA的多份工業(yè)指南中，雖優(yōu)先推薦人皮，但也明確接受動物皮膚數(shù)據(jù)，其中巴馬香豬被列為最理想的替代模型。
CDE新規(guī)中一個值得注意的變化是溫度控制要求的放寬：從征求意見稿中的“32℃±0.5℃”調整為正式稿中的“32℃±1℃”。這一變化實際上提升了巴馬香豬皮膚的應用便利性，因為豬皮在稍寬的溫度范圍內仍能保持穩(wěn)定的屏障功能，而人皮對溫度波動更為敏感。
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3 技術挑戰(zhàn)：皮膚模型標準化的關鍵命題
3.1 離體皮膚處理的標準化難點
盡管巴馬香豬皮膚具有諸多優(yōu)勢，但將其應用于符合監(jiān)管要求的IVPT研究仍面臨一系列技術挑戰(zhàn)，核心在于標準化控制：
屏障完整性驗證：CDE新規(guī)要求必須對離體皮膚屏障功能進行嚴格驗證。目前主流方法包括經皮水分散失（TEWL）法和電阻抗法。對于巴馬香豬皮膚，TEWL接受標準通常為≤15g/m²/hr（人體軀干皮膚），電阻抗值應介于空白介質溶液電阻的3-20倍之間。實際操作中，不同品牌TEWL設備因探頭設計差異可能導致結果偏差，建議統(tǒng)一設備品牌并通過增加探測器與液面高度校準（線性負相關，R²＞0.9）。
皮膚厚度控制：巴馬香豬不同解剖部位皮膚厚度差異顯著（腹部皮膚約1.5-2.0mm，背部可達3.0-4.0mm）。CDE要求“所有供體皮膚應以一致的方式制備，并保持相對一致的厚度”。因此，研究者需統(tǒng)一采集部位（通常選擇腹部），并使用精密 dermatome 將皮膚厚度控制在500-800μm范圍內。
活性維持技術：離體皮膚活性維持是保證實驗結果可靠性的關鍵。最新研究表明，采用器官培養(yǎng)法（Organ Culture）配合專用培養(yǎng)基，可將巴馬香豬皮膚的代謝活性維持時間延長至72小時，為長期滲透研究提供可能。
3.2 等效性評價中豬皮的科學價值
在局部起效化學仿制藥開發(fā)中，IVPT研究的核心目標是通過生物等效性評價證明受試制劑（T）與參比制劑（R）的滲透行為一致。CDE新規(guī)明確了兩類統(tǒng)計方法：平均生物等效性（ABE）法和標度平均生物等效性（SABE）法。無論采用哪種方法，均要求受試制劑與參比制劑的幾何均數(shù)比值的90%置信區(qū)間落在80.00%-125.00%范圍內。
在這一嚴格框架下，巴馬香豬皮膚的價值在于其能夠提供高度敏感的區(qū)別能力。研究顯示，對于處方差異≥15%的半固體制劑，巴馬香豬皮膚的IVPT研究可達到>90%的區(qū)分靈敏度，遠高于人工膜的60-70%。這種高靈敏度主要源于豬皮與人類皮膚在微觀結構上的相似性，使其能夠識別可能影響臨床效果的細微處方差異。
特別值得注意的是，在復雜制劑（如微乳、脂質體、納米粒等新型給藥系統(tǒng)）的評價中，巴馬香豬皮膚表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。這些制劑的滲透往往依賴毛囊通路或特定脂質相互作用，巴馬香豬皮膚在這些方面的結構與人類高度相似，提供更可靠的預測數(shù)據(jù)。
4 未來前景：協(xié)同進化中的模型創(chuàng)新
隨著組織工程和微采樣技術的進步，巴馬香豬皮膚模型的應用方式將持續(xù)創(chuàng)新。但可預見的是，在未來相當長時期內，它仍將是經皮給藥制劑研發(fā)的科學基石與監(jiān)管決策的支持依據(jù)。研發(fā)者應深入理解巴馬香豬皮膚的生物特性，結合CDE新規(guī)要求，優(yōu)化IVPT研究設計，為高質量經皮給藥制劑的開發(fā)提供堅實的科學數(shù)據(jù)支持。
正如CDE指導原則所強調：“IVPT的成功實施依賴于皮膚模型的標準化、設備精準度、環(huán)境控制及數(shù)據(jù)合規(guī)性管理”。在這一系統(tǒng)性工程中，巴馬香豬皮膚不是被取代，而是科學性和可行性完美平衡的優(yōu)選方案。
附：北京元森凱德生物技術有限公司研制生產的動物霧化吸入給藥儀器，主要包括大/小動物肺部氣管直接遞送裝置（動物氣道霧化針）、小動物霧化給藥儀，動物口鼻吸入、僅鼻腔霧化/鼻腦給藥器、全身式暴露染毒、動物煙氣/PM2.5染毒系統(tǒng)、粉塵氣溶膠發(fā)生器、液體氣溶膠發(fā)生器、靜式吸入染毒柜、臭氧動物暴露裝置、動物高低壓氧艙，此外給客戶多樣化提供自動型實驗動物安樂處死系統(tǒng)（窒息系統(tǒng)、二氧化碳安樂處死箱），實驗動物除臭暫存系統(tǒng)，巴馬香豬皮，NGI Gentle Rocker智能洗盤裝置，NGI新一代撞擊器和ACI安德森撞擊器的校驗與檢測。
附：北京元森凱德生物技術有限公司（BEIJING YSKD BIO-TECHNOLOGY CO.,LTD），簡稱元森凱德（YSKD），2013年成立于北京中關村科技園，是一家專業(yè)從事生命科學類實驗儀器研制、生產與銷售的科技創(chuàng)新型企業(yè)。服務毒理學、藥理學、免疫學、生物安全、大氣污染物、化學物質毒性鑒定、臨床前藥物開發(fā)與安全性評價、呼吸系統(tǒng)、環(huán)境與健康等領域。
部分用戶案例：哈佛大學，麻省理工學院，新加坡國立大學，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學院，中國科學院上海藥物研究所，中國中醫(yī)科學院中藥研究所，麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，康龍化成（寧波）生物醫(yī)藥有限公司，中日醫(yī)院呼吸病學研究中心/中日友好臨床醫(yī)學研究所，北京中醫(yī)藥大學，中國藥科大學，沈陽藥科大學，復旦大學，浙江大學，四川大學，中南大學湘雅醫(yī)學院等
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