腫瘤研究領域,erb - B2( c - neu、HER2 或 CD340)猶如一顆備受矚目的 “明星分子”,其在腫瘤的發生、發展進程中扮演著極為關鍵的角色。原癌基因 ErbB2 編碼一種受體酪氨酸激酶,在眾多人類腫瘤中呈現出經常過度表達的態勢。
結構與功能
HER2 結構獨特,由胞外配體結合域、跨膜結構域和胞內結構域這 3 個重要部分組成。這一精妙的結構賦予了 HER2 強大的功能,它能夠與大量信號分子相互作用,展現出配體依賴和非配體依賴性活性。正是憑借這些特性,HER2 在細胞的生命活動中發揮著關鍵作用,通過結合多種生長因子,誘導細胞增殖、分化以及存活等重要過程。然而,當這一平衡被打破,ErbB2 出現突變、過度表達和基因放大等異常情況時,便如同打開了 “潘多拉魔盒”,腫瘤細胞開始無節制地生長和浸潤,進而參與到多種癌癥的發生和發展進程中,乳腺癌、胃癌和卵巢癌等便是典型的例子。
在 erb - B2 高表達的腫瘤細胞中,細胞內部仿佛陷入了一種 “瘋狂生長” 的狀態。此時,Ras - MAPK 和 PI3K - Akt 信號傳導活性顯著升高,細胞的增殖能力變得異常強大。與此同時,細胞的分化成熟和凋亡機制卻遭受嚴重抑制,細胞的惡性程度急劇攀升。更為棘手的是,這類腫瘤細胞似乎披上了一層 “免疫鎧甲”,能夠抵抗 TNF - α、射線以及各種化療藥物所引起的細胞凋亡效應。臨床上,erb - B2 的表達情況與患者的預后密切相關。那些 erb - B2 高表達的患者,猶如被 “詛咒” 一般,極易發生腫瘤轉移,存活期也大幅縮短。
值得慶幸的是,erb - B2 在正常細胞和腫瘤細胞中的表達水平存在顯著差異,這一特性使其成為腫瘤免疫生物治療的理想靶點,也成為了當前腫瘤治療研究領域的熱點分子。近年來,一種名為 Herstatin 的分子走進了人們的視野,它是唯一天然存在的 erb - B2 自身抑制分子,是 erb - B2 mRNA 加工過程中選擇性剪接的產物,作為一種可溶性的 erb - B2 受體,為腫瘤治療帶來了新的希望。
信號傳導
ErbB2 作為受體酪氨酸激酶 ErbB 家族其他成員的共同受體,在信號轉導過程中起著核心作用。信號通過 ErbB2/ErbB4、ErbB2/ErbB3 和 ErbB2/EGF 受體異源物進行傳遞。例如,ErbB2/4 和 ErbB2/ErbB3 異源體分別在發育期心臟和成人心臟以及外周神經系統中傳遞 neuregulin - 1 信號。最新的醫學研究發現,心肌細胞中 ErbB2 的組織特異性突變揭示了其在正常心臟生理學中的重要功能,同時也證明了心臟 ErbB2 的丟失可導致成年小鼠出現擴張型心肌病。這表明 ErbB2 不僅在發育過程中至關重要,對于分化心肌的正常功能也不可或缺。但這也帶來了一個兩難的局面,ErbB2 靶向性腫瘤抑制治療可能導致心室功能不全,而激活 ErbB2 治療心力衰竭又可能誘發惡性腫瘤。
臨床治療
針對 ErbB2 的靶向治療已經取得了顯著進展。HER2 基因突變會導致該基因編碼的蛋白質異常激活,進而促進腫瘤細胞的增殖、轉移和侵襲,同時增加腫瘤對傳統化療藥物的耐藥性。因此,對 HER2 的檢測和治療成為了多種腫瘤治療的關鍵方向。目前,已經成功開發出一些針對 ErbB2 靶向治療的藥物。例如,在乳腺癌治療中,曲妥珠單抗(赫賽汀)已經成為近 30% 乳腺惡性腫瘤患者生物治療的重要靶點,為眾多患者帶來了生的希望;在三陰性乳腺癌治療中,特瑞普利單抗和拉普替尼等藥物也展現出了良好的治療效果。
小結
隨著研究的不斷深入,我們對 erb - B2(HER2)與腫瘤之間的關系有了越來越清晰的認識。雖然目前在針對 erb - B2 的腫瘤治療方面已經取得了一定的成果,但仍然面臨諸多挑戰。未來,需要進一步深入研究 erb - B2 的作用機制,開發更加精準、有效的治療方法,以克服腫瘤的耐藥性,提高患者的生存率和生活質量,為腫瘤患者帶來更多的曙光。