2025年5月27日廈門大學醫學院神經科學研究所張杰教授團隊在Molecular Psychiatry雜志發表文章揭示了杏仁核抑制性神經元Menin蛋白引起酒精使用障礙和抑郁癥共患的分子機制。
 

1、敲除杏仁核抑制性神經元MEN1引起酒精偏好和抑郁樣行為
8周齡雄性小鼠進行2周的10%酒精自由攝入實驗，根據酒精攝入量將小鼠分為高酒精攝入雄性小鼠（酒精偏好率大于60%）和低酒精攝入雄性小鼠（酒精偏好率小于40%）。與低酒精攝入雄性小鼠相比，高酒精攝入雄性小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間增多，糖水消耗減少，即存在抑郁樣行為。在雌性小鼠也存在類似的現象：高酒精攝入雌性小鼠存在抑郁樣行為。

單細胞測序實驗發現高酒精攝入小鼠杏仁核腦區差異性共同表達的基因為MEN1。分子實驗證實酒精攝入小鼠杏仁核MEN1蛋白表達降低。特異性敲除杏仁核抑制性神經元MEN1可促進小鼠在10%酒精自由攝入實驗中的酒精攝入，并能加重抑郁樣行為，敲除杏仁核興奮性神經元MEN1并不引起類似變化。
 

 
圖1、高酒精攝入雌性小鼠存在抑郁樣行為

2、Menin調控GABA轉運體GAT1蛋白促進GABA的清除
GABA轉運體在GABA的清除過程中發揮重要作用。研究人員檢測了多個GABA轉運體，發現在高酒精攝入小鼠中杏仁核GABA轉運體GAT1下調最為顯著。敲除Menin蛋白后GAT1蛋白水平也降低，過表達Menin蛋白后GAT1蛋白水平也升高。此外，Menin可直接與編碼GAT1蛋白的基因啟動子區域進行直接結合。特異性敲除杏仁核抑制性神經元MEN1后GABA能電流和自發性抑制性突觸后電流增強。
 

 
圖2、Menin調控GABA轉運體GAT1蛋白促進GABA的清除

3、MEN1-GAT1信號調控酒精成癮和抑郁癥共患
過表達杏仁核抑制性神經元MEN1后可顯著降低酒精偏好，減少高酒精攝入小鼠的比例，減少在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間，增加糖水消耗，發揮抗抑郁作用，在給與GAT1蛋白抑制劑后可阻斷上述抗抑郁作用。進一步實驗發現過表達GAT1蛋白可阻斷特異性敲除杏仁核抑制性神經元MEN1引起的酒精高攝入和抑郁樣行為。

研究人員進一步通過構建MEN1點突變小鼠，該小鼠杏仁核MEN1蛋白水平不發生變化，GAT1蛋白水平下降。MEN1點突變小鼠在經歷2周自由酒精攝入實驗后可引起酒精偏好和抑郁樣行為，在過表達杏仁核抑制性神經元GAT1蛋白后可降低酒精偏好，并改善抑郁樣行為。
 

圖3、過表達GAT1蛋白可阻斷特異性敲除杏仁核抑制性神經元MEN1引起的酒精高攝入和抑郁樣行為

總結：
本文發現在高酒精攝入后引起杏仁核MEN1蛋白下降，減少GAT1蛋白轉錄表達，降低GABA的清除，增強GABA能電流，引起抑郁樣行為。

參考文獻：Chen, Z., Yang, S., Leng, L. et al. A neural substrate of comorbid depressive symptoms in alcohol use. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03061-6

創作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。
 

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