2024年11月15日加拿大多倫多大學Sheena A. Josselyn團隊在Cell雜志上發表文章揭示了應激通過外側杏仁核內源性大麻素信號增加印跡細胞群密度，引起恐懼記憶泛化。

1、急性應激和皮質酮引起恐懼記憶泛化
小鼠在接受30分鐘束縛應激（restraint-stressed，RS）后進行條件性恐懼訓練，其中一組RS小鼠接受足底電擊的同時接受聲音刺激（CS+），另外一組RS小鼠接受足底電擊，但不接受聲音刺激（CS-），對照組小鼠（未經歷RS的小鼠）接受類似的訓練。結果發現無聲音刺激組相比，接受聲音刺激的對照組小鼠僵直率更高，但RS組小鼠中這兩組并沒有差異，表明急性應激增強了恐懼記憶泛化過程。

有意思的是，對照組小鼠在進行恐懼訓練之前接受腹腔注射CORT后也能夠增強恐懼記憶泛化過程。在進行恐懼訓練之前腹腔注射CORT合成抑制劑 metyrapone或LA腦區注射CORT受體拮抗劑均可阻斷急性應激增強恐懼記憶泛化。
 

圖1、 急性應激和皮質酮引起恐懼記憶泛化

 
2、CORT依賴PV能神經元增加恐懼訓練形成的印跡細胞密度
研究人員進一步通過基因工具小鼠標記不同階段的印跡細胞群，在恐懼訓練階段（足底電擊+聲音刺激）（TRAP-TDT，（紅色熒光）標記激活的神經元），72小時后接受聲音刺激（RAM，綠色熒光標記激活的神經元），24小時在無聲音刺激的環境中（采用c-FOS抗體標記），結果發現在恐懼訓練階段腹腔注射CORT可增加TRAP-TDT陽性細胞數量，在聲音刺激階段CORT并不增加RAM陽性細胞數量，在無聲音刺激的泛化記憶過程中CORT增加c-FOS抗體標記的神經元數量，增加c-FOS抗體和TRAP-TDT雙陽性細胞數量，也增加c-FOS抗體和RAM雙陽性細胞數量，這些結果表明CORT可增加恐懼訓練過程中形成的印跡細胞密度。

LA腦區約存在20%PV能神經元。光纖鈣成像系統記錄到足底電擊引起LA腦區PV能神經元鈣離子活性增加，腹腔注射CORT可部分減弱PV能神經元激活。足底電擊引起LA腦區興奮性神經元鈣離子活性增加，CORT可進一步增強興奮性神經元活性。在進行恐懼訓練之前化學遺傳學慢性抑制LA腦區PV能神經元活性后對照組小鼠也會出現過度恐懼記憶泛化。激活LA腦區PV能神經元活性后可阻斷CORT引起的恐懼記憶泛化。
 

圖2、CORT依賴PV能神經元增加恐懼訓練形成的印跡細胞密度

 
3、CORT依賴于LA腦區內源性大麻素信號引起恐懼泛化
內源性大麻素信號參與調控應激過程，可作為逆行信使抑制γ-氨基丁酸（GABA）的釋放。束縛應激和CORT組小鼠經歷恐懼訓練后LA腦區2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoyl-glycerol, 2-AG)與四烯酸氨基乙醇(anandamide, AEA)水平均升高。抑制 2-AG合成后對照組小鼠和CORT組小鼠的恐懼記憶過程均受損，而抑制AEA水平后可改善CORT引起的恐懼泛化過程。通過敲低AEA降解酶FAAH水平增加AEA水平后可引起對照組小鼠恐懼泛化過程，過表達FAAH后可改善CORT引起的恐懼泛化。

原位雜交實驗表明LA腦區PV能神經元表達內源性大麻素受體CB1Rs。研究人員利用內源性大麻素熒光探針GRAB_eCB2.0發現（與對照組小鼠相比），CORT組小鼠經歷足底電擊后LA腦區內源性大麻素水平升高。特異性敲低LA腦區PV能神經元CB1Rs可改善CORT引起的恐懼過度泛化。
 

圖3、CORT依賴于LA腦區內源性大麻素信號引起恐懼泛化

總結
本文發現急性應激和皮質酮通過LA腦區PV能神經元內源性大麻素信號抑制PV能神經元活性，增加興奮性神經元活性，增加恐懼記憶相關的印跡細胞密度，最終可引起在特定和非特定環境下恐懼記憶的表達（恐懼記憶泛化）。
 

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