肥厚型心肌病的心肌能量學改變與線粒體功能障礙
美國斯坦福大學醫學院Daniel Bernstein團隊于2021年11月在心血管領域頂級期刊Circulation發表了題為“Altered Cardiac Energetics and Mitochondrial Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy”的研究論文。
摘要：肥厚型心肌病（HCM）是一種常見的遺傳性心臟病，其特征是心肌肥厚，導致心臟功能障礙。HCM患者心肌能量需求增加，但線粒體功能受損導致能量供應不足，這可能是HCM患者心臟功能障礙的原因之一。此外，HCM患者的脂肪酸代謝失調、酰基肉堿減少和游離脂肪酸積累，伴隨這些代謝紊亂，電子顯微鏡顯示嚴重受損的線粒體比例增加，嵴密度降低等線粒體異常，且與活性氧水平升高和抗氧化防御能力降低相關。研究揭示了代謝信號紊亂和線粒體功能障礙是HCM患者的共同致病機制，突出了通過改善代謝功能和減少線粒體損傷來減輕臨床疾病的潛在新藥物靶點。
實驗結果：
1、HCM與線粒體超微結構和功能受損有關
圖一
線粒體TEM(透射電鏡)結果顯示HCM線粒體超微結構破壞，其中纖維間線粒體的子集腫脹，嵴密度紊亂且降低(圖1.A)。嵴密度定量證實嵴嚴重受損的線粒體百分比顯著增加(圖1.B-D)。使用電子斷層掃描重建3D模型，以更高的分辨率評估線粒體形態，發現同一樣本中各個線粒體之間的嵴密度有很大差異(圖1.E)，這與異質性線粒體損傷相符。重要的是，這些形態學變化與調節線粒體膜、呼吸鏈復合體組裝和嵴形成的關鍵基因的下調相關(圖1.F)。結果表明，HCM可能與顯著的線粒體超微結構重塑相關，其特征是嵴密度降低，但沒有顯著激活分裂/融合和生物發生過程。
2、HCM的線粒體呼吸功能
圖二
為確定HCM線粒體形態異常是否導致線粒體功能障礙從而促進HCM發病，研究者通過奧地利Oroboros O2k多維度能量代謝分析系統儀測定其線粒體呼吸功能，結果顯示HCM線粒體ATP產量以及線粒體各個復合體功能降低(圖2)。
結論：研究結果表明，HCM心臟能量需求增加，但線粒體功能障礙導致的能量供應減少導致了能量剝奪，表現為呼吸鏈復合體活性降低，線粒體膜電位降低，以及線粒體DNA損傷。這些發現對于理解HCM患者心臟功能障礙機制具有重要意義，并為治療HCM提供了新的思路。
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